FGL2的失调会诱导TFEB依赖性的溶酶体降解PD-L1，从而提高抗PD1疗法在肝细胞癌中的疗效

FGL2通过激活mTOR-TFEB轴抑制PD-L1降解，促进肝细胞癌免疫逃逸，联合PD1抑制剂可增强疗效。

　　

摘要

背景

癌细胞上的程序性死亡配体1（PD-L1）与T细胞上表达的程序性死亡-1（PD1）的结合是免疫逃逸的关键机制。尽管抗PD1/PD-L1疗法已被批准用于多种癌症，但其有限的反应率和适应性免疫抵抗强调了研究调节PD1/PD-L1轴机制的必要性。纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）通过触发多种免疫抑制过程促进肝细胞癌（HCC）的发展，但其在调节PD1/PD-L1通路和癌症免疫治疗中的作用尚不清楚。

方法

利用肿瘤组织样本探讨了FGL2表达与HCC患者临床预后之间的关系。通过基因表达谱交互分析（GEPIA）平台分析了FGL2与免疫检查点之间的关联。通过功能丧失和功能获得实验研究了FGL2对PD-L1表达的影响。将Hepa1-6细胞系皮下或原位接种到野生型（WT）和Fgl2基因敲除（Fgl2^-/-）小鼠体内，并研究了FGL2抑制与PD1阻断的联合干预效果。

结果

FGL2表达较高的患者预后明显较差。观察到FGL2表达与PD1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）等免疫检查点之间存在正相关关系。在小鼠模型中，FGL2的敲除显著抑制了肿瘤生长。在肿瘤微环境中，Fgl2^-/-小鼠的肝细胞上的PD-L1表达以及T细胞上的PD1和CTLA4表达显著低于WT小鼠。从机制上看，FGL2通过激活哺乳动物雷帕霉素复合体1（mTORC1）信号通路来调节转录因子EB的磷酸化和核转位，从而抑制溶酶体生物合成和PD-L1降解，最终导致肝细胞中PD-L1的表达上调。FGL2的耗竭与PD1阻断联合使用可最大化治疗效果。组织学上，联合干预组表现出PD-L1表达降低、CD8+ T细胞的细胞毒性增强以及肿瘤内Tregs浸润减少。

结论

在HCC中，FGL2通过mTOR-TFEB轴抑制PD-L1的溶酶体降解来促进免疫逃逸。靶向FGL2可能成为提高抗PD1疗法疗效的潜在治疗策略。