基于化学蛋白质组学的分析表明，阿莫地喹通过干扰恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的糖酵解过程来发挥抗疟作用

本研究通过合成AQ活性探针，结合活性蛋白质组学、蛋白质组和转录组分析，揭示了AQ通过结合疟原虫糖酵解关键酶发挥抗疟作用，并阐明与青蒿琥酯协同增效的分子机制。

　　

摘要

背景

疟疾对全球健康构成了重大威胁，而4-氨基喹啉类药物在长达数十年的抗疟斗争中发挥了关键作用。阿莫地喹（AQ）是这类药物中的重要成员，已临床应用数十年，并与青蒿琥酯（AS）联合使用，成为最广泛应用的青蒿素类联合疗法（ACTs）之一。然而，AQ的精确分子靶点和抗疟机制尚未完全阐明。

方法

我们合成了一种基于AQ的活性探针（AQP），并采用基于活性的蛋白质分析（ABPP）策略系统地鉴定了与AQ结合的蛋白质。随后进行了整合蛋白质组学和转录组学分析，以表征与AQ作用相关的途径和潜在靶点。

结果

我们确定了三种与糖酵解相关的酶作为AQ的潜在抗疟靶点。后续验证实验确认AQ能够与这些蛋白质结合，并干扰恶性疟原虫（P. falciparum）的糖酵解过程。此外，我们还研究了AS与AQ之间的相互作用，证明了它们对共同分子靶点的互补效应，这为AS-AQ联合疗法增效的机制提供了可能的解释。

结论

我们的研究结果表明，AQ通过结合恶性疟原虫中的关键糖酵解酶来发挥其抗疟作用，强调了AQ与AS在靶向寄生虫代谢方面的协同作用。这项工作加深了对AQ及其与AS联合使用的机制理解，为ACTs的作用机制提供了新的见解，并为未来抗疟药物的开发提供了潜在策略。