《Frontiers in Nutrition》：Iron deficiency anemia is associated with renal function decline in obstructive sleep apnea: a multi-institutional cohort study
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本篇回顾性队列研究通过分析大规模电子健康记录数据，首次揭示了在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）成人患者中，既往存在的缺铁性贫血（IDA）与随后5年及7年随访期内发生复合肾功能下降（定义为进展至慢性肾病[CKD]4-5期、终末期肾病[ESRD]或启动血液透析）、急性肾损伤（AKI）、肺动脉高压、全因死亡率和重症监护室（ICU）入院风险显著增高相关。研究提示IDA可能是OSA患者肾脏和心血管不良结局的一个可改变风险因素，为临床监测和干预提供了新视角。
引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种以睡眠中反复上气道阻塞为特征的常见疾病，会导致间歇性缺氧、睡眠片段化和交感神经激活。这些病理生理紊乱与多种不良健康结局相关，包括高血压、心律失常、冠心病、卒中、胰岛素抵抗和血脂异常。除心血管影响外，越来越多的证据表明，OSA可通过慢性间歇性缺氧、交感神经激活和全身性炎症等机制导致进展性肾脏疾病。基于人群的研究显示，OSA患者发生慢性肾脏病（CKD）和肾功能加速下降的风险增加，且独立于高血压和糖尿病等传统风险因素。
缺铁性贫血（IDA）是全球最常见的营养障碍之一。铁稳态的破坏可通过线粒体功能障碍、氧化应激和内皮损伤导致肾损伤。实验研究进一步证明，铁缺乏通过增强氧化损伤和铁死亡，从而加速肾小管和血管损伤，放大了肾脏损害。临床上，在2型糖尿病患者中，血红蛋白水平降低或贫血已被确定为肾功能快速下降的独立预测因子，强调了充足的氧气输送和线粒体效率对肾脏健康的重要性。尽管证据日益增多，但大多数研究集中在普通人群或糖尿病人群，而对OSA个体中这些关联的探索有限。鉴于OSA会诱发慢性间歇性缺氧、交感神经激活和全身性炎症，IDA的共存可能通过重叠的低氧和氧化途径协同加剧肾脏的脆弱性。因此，本研究旨在通过一个大规模、多机构的队列，检验首次诊断为OSA的成人中IDA与肾功能下降之间的关联。
方法
研究设计与数据来源
本研究是一项回顾性队列研究，使用TriNetX研究网络进行。TriNetX是一个联合健康研究平台，能够对美国150多个医疗保健机构贡献的去标识化电子健康记录数据进行实时分析。网络包含匿名患者信息，包括人口统计学、诊断、操作、实验室结果和药物处方。该平台已用于多个临床领域的既往同行评审观察性研究。研究方案经机构审查委员会审查批准，根据使用去标识化数据的回顾性研究规定，豁免了知情同意要求。
研究人群
纳入2010年至2022年间首次诊断为OSA的成人患者，诊断日期定义为索引日期。若患者在索引日期前有IDA记录史，则归入IDA组；无此病史者构成对照组。为确保数据充分捕获并尽量减少失访，要求患者在索引日期前3年内至少有一次医疗接触，并在索引日期后3个月至5年间至少有一次就诊。
为确保队列一致性，应用了以下排除标准：存在其他贫血类型；晚期肾脏疾病；可能影响肾功能或营养吸收的重大手术史；存在多囊肾病；或肺动脉高压病史。具体的疾病分类代码在补充材料中提供。
基线特征与倾向评分匹配
在索引日期前的三年期间系统评估患者特征。提取人口统计学因素，包括年龄、性别和种族。使用ICD-10-CM代码识别合并症。记录可用的实验室参数和药物概况。
为减少混杂并近似随机分配，使用包含所有可用人口统计学变量、合并症、实验室参数和药物暴露的多变量逻辑回归进行倾向评分匹配。应用一对一贪婪最近邻匹配，卡钳宽度为倾向评分对数值标准差的0.1。使用标准化均值差评估匹配队列间的协变量平衡，值<0.1表示充分平衡。协变量平衡情况通过Love图进行额外评估。
结局评估
主要结局是5年随访时复合肾功能下降的累积发生率，定义为发生CKD4或5期、ESRD或启动血液透析。次要结局包括新发急性肾损伤（AKI）、新发肺动脉高压、全因死亡率和重症监护室（ICU）入院的累积发生率。为建立适当的时间顺序并尽量减少反向因果关系偏倚，设置了3个月的滞后期，所有结局均在索引日期（即OSA初始诊断）后3个月开始评估。另外通过评估7年随访时的结局来探索时间趋势。
敏感性分析与亚组分析
进行敏感性分析以检验不同分析假设下结果的稳健性。模型I将队列限制在2016年至2020年诊断的患者，以使用更新数据检验一致性。模型II排除所有有任何基线CKD病史的患者，以评估基线肾功能正常个体的关联。按性别、年龄、高血压状态、肥胖、心血管疾病和糖尿病进行亚组分析，以探索潜在效应修饰。在每个敏感性和亚组分析中采用相同的倾向评分匹配方法。
统计分析
在TriNetX数据库中，使用可用病例分析方法处理缺失数据。对于倾向评分估计，仅将匹配变量数据可用的患者纳入模型，未应用填补方法。采用描述性统计总结基线特征。使用按匹配对分层的Cox比例风险回归分析时间-事件结局，得出风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。使用Schoenfeld残差检验验证比例风险假设，使用对数秩检验比较生存差异。统计显著性水平设定为0.05。所有分析均使用TriNetX平台的集成分析功能进行。
结果
患者选择与基线特征
在2010年至2022年间，从TriNetX研究网络检索数据（）。应用预定义的纳入和排除标准后，确定了38,067名IDA患者和1,926,057名非IDA患者。倾向评分匹配产生了38,064对具有充分协变量平衡的匹配对。匹配前，与对照组相比，IDA患者大多数合并症患病率更高，多个变量的标准化均值差超过0.1。匹配后，所有基线特征在组间达到平衡，标准化均值差低于0.1。匹配队列中，IDA组的平均年龄为54.0±16.4岁，对照组为53.8±16.3岁。IDA组和对照组中女性患者分别占69.2%和71.3%。常见的合并症包括原发性高血压、血脂异常以及超重和肥胖。
缺铁性贫血与5年及7年随访时肾功能下降的关联
IDA组的平均随访期为1,471天，对照组为1,487天。在5年时，复合肾功能下降发生在IDA组757名患者（2.0%）中，对照组为626名（1.6%）（HR， 1.23； 95% CI， 1.10–1.37； p < 0.001）（）。AKI发生于IDA组3,944名患者（10.7%），对照组为3,286名（8.6%）（HR， 1.22； 95% CI， 1.17–1.28； p < 0.001）。IDA还与肺动脉高压（4.5% vs. 3.7%； HR， 1.22； 95% CI， 1.14–1.31； p < 0.001）、全因死亡率（6.4% vs. 5.0%； HR， 1.29； 95% CI， 1.21–1.37； p < 0.001）和ICU入院（6.9% vs. 6.0%； HR， 1.17； 95% CI， 1.11–1.24； p < 0.001）的累积发生率增加相关。在7年随访时，复合肾功能下降（2.5% vs. 2.1%； HR， 1.23； 95% CI， 1.12–1.35； p < 0.001）和所有次要结局的关联仍然持续。
敏感性分析
在模型I（2016-2020年诊断的患者；n = 28,214匹配对）中，IDA仍与复合肾功能下降、AKI、肺动脉高压、死亡率和ICU入院相关。模型II排除了有CKD病史的患者（n = 36,918匹配对）。在基线肾功能保留的患者中，复合肾功能下降和所有次要结局的关联仍然持续。
亚组分析
亚组分析显示，在5年时，在不同人口统计学和临床特征中，IDA与复合肾功能下降的关联一致。未检测到显著的交互作用。按性别、年龄、高血压、肥胖、心血管疾病和糖尿病定义的亚组中，HR范围从1.13到1.46。
讨论
这项多机构队列研究表明，在OSA成人患者中，IDA与不良肾脏结局存在显著关联。在对38,064对患者进行倾向评分匹配后，IDA与5年和7年随访时复合肾功能下降的累积发生率高出23%相关。这些关联在多项敏感性分析中持续存在，并且在基线肾功能保留的患者中也保持一致。次要结局，包括AKI、肺动脉高压、全因死亡率和ICU入院，均与IDA显著相关。亚组分析揭示了跨人口统计学和临床特征的一致关联，未检测到显著的效应修饰。
现有证据一致表明，OSA与发生CKD的风险升高相关。本研究首次大规模调查了OSA患者中既存IDA与随后肾功能下降的关系。本研究中，IDA患者发生复合肾功能下降的风险高出23%，表明IDA可能与OSA已知影响之外的肾病进展额外风险相关。这一发现通过确定一个潜在可改变的营养因素扩展了当前认知。这些关联在敏感性分析中的持续性加强了观察结果的稳健性，并提示即使在基线肾功能正常的个体中，IDA也可能与肾损伤相关。
本队列中观察到的IDA与AKI的关联，为IDA与OSA患者肾损伤之间的联系提供了额外证据。先前研究已证实OSA可能通过间歇性缺氧、交感神经激活和内皮损伤使个体易患AKI。本研究扩展了理解，检验了OSA人群中既存IDA与随后AKI之间的关联。IDA与慢性肾功能下降和AKI均相关的发现，支持了IDA可能与OSA人群中多种形式肾损伤相关的假说。
铁缺乏常与肺动脉高压共存。实验研究表明，铁缺乏可促进肺血管重塑并升高肺动脉压，提示铁稳态紊乱与肺动脉高压发展之间存在机制联系。然而，尽管有这些临床前发现，直接证实铁缺乏与肺动脉高压因果关系的临床证据仍然有限。本研究似乎是首次在OSA人群中专门评估既存IDA与新发肺动脉高压关联的大规模分析。这一发现的临床重要性因肺动脉高压作为并发症的严重性而凸显。对于已经面临心血管风险增加的OSA患者，发生肺动脉高压是一个特别值得关注的并发症，可能严重影响预后。这些发现拓宽了对OSA肺血管疾病的当前理解，并凸显IDA作为一个潜在可改变的风险因素。
这些发现对OSA患者的管理具有重要意义。IDA可能作为识别肾功能下降和肺血管并发症高风险个体的标志物，值得对肾脏和心血管状态进行更密切的监测。观察到与慢性和急性肾损伤的关联表明，评估IDA在OSA连续护理过程中可能具有价值，包括在急性疾病或围手术期。尽管当前的OSA指南很少涉及营养缺乏，但这些结果支持将常规铁评估纳入临床实践。通过补充或治疗根本原因来纠正铁缺乏是否能改善肾脏或肺结局，仍有待未来前瞻性研究确定。全因死亡率和ICU入院的额外关联，凸显了IDA更广泛的临床相关性以及对该人群进行综合风险管理的必要性。
本研究存在若干局限性。首先，回顾性观察设计无法得出关于因果关系的明确结论，未测量变量的残留混杂仍然可能。其次，随访期间铁补充信息未被系统捕获。详细的铁参数，包括血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度以及区分绝对性和功能性铁缺乏的标志物，并非系统性可用。第三，OSA和IDA均使用ICD-10诊断代码识别，缺乏直接临床验证；缺乏用于OSA的多导睡眠图数据和用于IDA的实验室确认，引入了诊断错误分类的风险。此外，无法评估疾病严重程度，因为OSA严重程度（如呼吸暂停低通气指数）和治疗依从性（如持续气道正压通气使用）信息不可用。第四，未系统获取连续的肾功能测量值，这排除了详细的轨迹分析。最后，机制性生物标志物，包括炎症标志物和氧化应激参数，并非一致可用。
结论
本研究证明了在OSA患者中，IDA与肾功能下降、AKI和肺动脉高压发生风险增加存在显著关联。这些关系在多种分析方法中持续存在。未来需要纳入铁状态连续测量、机制性生物标志物和治疗依从性评估的前瞻性研究，以阐明时间关系。评估针对铁缺乏的干预措施是否能有利地影响OSA患者的肾脏和肺血管结局的随机对照试验，将为潜在治疗策略提供证据。
