阴离子型NHC-Mo(0)配体能够实现金属配体之间的（脱）芳香化协同作用，从而直接将胺类与醇类进行N-烷基化反应

无钼磷配体催化剂通过MLC机制实现胺与醇的直接烷基化，降低碱负载并提升反应效率。

　　

李伟康|陈哲|周晓宇|王宁|熊传义|黄海华|柯卓峰

中山大学化学学院，低碳化学与节能广东省重点实验室，材料科学与工程学院，广州510006，中国

摘要

本文报道了一种不含膦的阴离子型picolyl-CNC-Mo(0)配合物，该配合物能够催化胺与醇的直接N-烷基化反应。这种阴离子体系提供了一种新型的基于NHC的芳烃化-脱芳烃化金属-配体协同作用（MLC），在低碱负荷条件下以及Mo(0)的低氧化状态下显著提升了反应活性。该方法适用于广泛的底物范围，特别是对于含有多重键、杂环结构及药物前体的底物，均表现出高效性能。通过UV–Vis光谱、NMR实验和DFT计算，揭示了基于NHC的钳形配合物在芳烃化-脱芳烃化过程中的氢转移机制；同时，DFT和KIE分析表明醇的脱氢步骤是反应的限速步骤。这项研究为无膦化学提供了一种可持续的、基于地球丰富资源的替代方案。

引言

利用氢转移或氢自转移（BH/HA）方法直接对胺进行N-烷基化是一种可持续且原子经济性高的方法[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]。该方法使用绿色安全的醇类作为反应物，仅产生水作为副产物，从而避免了传统卤代烷基化方法中常见的有害废物。因此，BH/HA方法符合绿色化学的原则，已成为制药和精细化学品合成中的重要工具[10], [11], [12], [13]。近年来，开发出了多种基于BH/HA方法的均相催化体系[1]，其中大多数催化剂基于贵金属，如Ir[14], [15], [16], [17], Ru[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], Pd[25], [26], Rh[27], [28]等[29], [30], [31], [32]。近年来，为了寻求更环保的替代方案，非贵金属体系如Fe[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], Co[42], [43], [44], [45], [46], Mn[47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], Ni[58], [59], Cr[60], W[61], Mo[62], Cu[63], Zn[65]等也显示出巨大潜力。尽管取得了这些进展，但许多报道的体系仍依赖过量的外部碱来进行醇的脱质子化，这削弱了该方法的环保优势[1], [66]。

为了解决这一限制，引入了金属-配体协同作用（MLC）的概念，作为一种无需额外碱即可激活醇的双功能催化剂设计策略[67], [68], [69], [70]。经典的MLC机制通常涉及（i）金属-配体键的可逆形成与断裂，或（ii）配体的（脱）芳烃化过程[70]。其中，基于吡啶的PNP钳形配体已成功应用于MLC策略中（方案1a）[71]。Milstein首次报道了吡啶PNP-Ru配合物能够催化醇的无受体脱氢偶联反应生成酯[72]，随后这类PNP-Ru配合物也被用于醇与胺的氢转移反应[73], [74]，以及在低碱负荷条件下的其他无受体脱氢偶联反应[73], [74], [75], [76], [77], [78]。大量实验和理论研究支持了这些催化反应中的（脱）芳烃化MLC机制[79], [80], [81], [82], [83], [84], [85], [86], [87], [88], [89]。值得注意的是，传统的吡啶PNP配合物[90], [91]被认为通过吡啶环的可逆脱芳烃-再芳烃化机制实现MLC；而最新证据表明，在某些PNP或PNN钳形催化体系中，可能还存在类似Noyori型催化的体外氢转移机制[92], [93]。

此外，随后合成了含吡啶PNP配体的Mn[50], [94], [95], [96], [97], [98], [99], [100]和Fe[101], [102], [103], [104], [105]配合物，并将其用于硼氢化或（脱）氢化反应。其他吡啶PNP-M配合物如Ir[106], [107], Co[108], [109], [110], [111]也被应用于催化（脱）氢化或C-H硼化反应，但尚未应用于BH/HA反应。

尽管取得了这些进展，大多数MLC体系仍依赖含膦的配体，这些配体不仅对环境不友好，还存在合成和稳定性方面的问题。因此，开发基于非贵金属的无膦双功能催化剂是一个极具挑战性的目标。在这方面，N-杂环卡宾（NHC）配体因其强的σ-捐赠和$\text{[GSLPI]}$式捐赠能力而成为有吸引力的替代品，这些性质类似于膦，但具有更好的稳定性和模块性[112], [113], [114], [115], [116], [117]。我们团队一直致力于开发用于BH/HA反应的无膦NHC基催化体系[56], [61], [62], [118], [119], [120], [121], [122], [123]。在之前基于bis-NHC和CNC钳形配合物（如bis-NHC-M (M = Mn[56], Mo[62], Fe[122], Cr[123]）和吡啶CNC-M (M = Mn[120], [124])的研究基础上，我们设计了一种新型的阴离子型Mo(0)配合物，该配合物由picolyl-CNC钳形配体支撑，通过芳烃化-脱芳烃化过程实现无膦双功能BH/HA N-烷基化（方案1b）。

这一设计还受到近期阴离子Mn(I)化学进展的启发，这些进展促进了金属中心的亲核反应性[125]，同时保持了低氧化态Mo(0)，有助于避免BH/HA反应中的醇盐陷阱问题[122], [123], [126]。为了进一步评估该设计的可行性，我们进行了DFT计算，比较了picolyl-CNC配体与经典PNP体系（方案2a）的（脱）芳烃化能量差异（方案2a），从而估算了催化脱氢过程的能量变化[86]。结果表明，我们设计的CNC-Mo(0)配体的热力学性能与经典PNP-Ru(II)配体相当（见图S18）。这些结果表明，picolyl-CNC骨架同样能够支持MLC介导的醇脱氢反应。

基于这些设想[62], [127], [128]，我们首次报道了一种新型的无膦picolyl-CNC-Mo(0)配合物，用于阴离子型的（脱）芳烃化MLC，能够催化胺与醇的直接N-烷基化反应（方案1c）。机理研究表明，该配合物在醇脱氢和亚胺氢化过程中均发挥了重要作用，突显了低价态钼物种在可持续BH/HA方法中的独特反应性。

方法部分

胺与醇的催化N-烷基化通用方法。 在手套箱内的10 mL密封管中，加入胺（0.5 mmol）、醇（0.55 mmol）、Mo-1（0.001 mmol）、KO^tBu（0.1 mmol）和1,4-二氧烷（0.5 mL）。然后将管子从手套箱中取出，在150°C下搅拌24小时。冷却至室温后，用MeOH淬灭反应混合物，蒸发溶剂至干涸，最后通过硅胶柱色谱法纯化目标产物。

结果与讨论

催化剂筛选。首先发现，高氧化态的钼源（如Mo(III), Mo(V)）主要生成亚胺（见表S1），这可能是由于金属氢化物物种的弱氢捐赠能力以及醇盐捕获效应所致[62], [122], [123]。因此，我们使用双功能picolyl-CNC配体在原位催化苯甲醇与苯胺的反应，以Mo(CO)₆作为金属源（表1）。

值得注意的是，

结论

总之，我们开发了一种新型的阴离子型picolyl-CNC-Mo(0)配合物体系，该体系通过（脱）芳烃化MLC机制实现BH/HA反应。这种内部阴离子源自配体亚甲基桥的脱质子化，能够在低碱负荷条件下催化胺与醇的直接N-烷基化。NMR光谱、UV–Vis实验和DFT计算证实了完整的BH/HA反应过程，验证了这种芳烃化-脱芳烃化MLC机制的有效性。

作者贡献声明

李伟康：撰写 – 审稿与编辑，原始稿撰写，数据可视化，数据分析，数据整理。陈哲：撰写 – 审稿与编辑，数据分析，数据整理。周晓宇：数据可视化，数据分析。王宁：数据分析。熊传义：数据分析。黄海华：数据分析。柯卓峰：撰写 – 审稿与编辑，项目监督，资金获取。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（NSFC，项目编号22373118和22231002）、广东省基础与应用基础研究基金（项目编号2024B1515040025）以及中央高校基本科研业务费的支持。