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植物甾醇血症（STSL）是一种由ABCG5/ABCG8基因突变导致的罕见遗传性疾病，表现为特征性黄瘤和血脂异常。本研究通过全外显子测序发现，一名3.5岁男孩携带ABCG5基因c.1337G>A（p.Arg446Gln）和c.1396G>C（p.Ala466Pro）复合杂合突变，结合血浆植物甾醇定量分析（升高胆固醇、胆甾醇等）及结构建模，证实突变导致蛋白功能异常，通过低植物甾醇饮食联合依折麦布有效控制病情。
吴书芳|徐子妍|谢立军|陈莉|叶颖|王晓兰|邹静|朱娟|王若莉|罗一佳|张建辉|陈倩|阮丹丹|周彦峰|高梅珠|李莉|李云飞|方竹婷|黄芳萌|廖立生|林新福
福建医科大学圣利临床医学院中医儿科与肾脏病学系，福州大学附属省级医院，福州，中国
摘要
背景
Sitosterolemia（STSL）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ABCG5或ABCG8基因的双等位基因突变引起，这两个基因编码甾醇外排转运蛋白。转运功能障碍导致植物甾醇和胆固醇在肠道中的过度吸收以及胆汁排泄减少，从而引发其积累，临床表现多样，常被误诊为家族性高胆固醇血症。
方法
对一名3岁患有早发性高胆固醇血症的儿童进行了全外显子组测序。通过Sanger测序对家族成员进行候选变异验证，随后进行基因型-表型分析。采用气相色谱-质谱法测定血浆中的植物甾醇含量，并通过结构建模预测变异的影响。
结果
该患儿在2岁时膝盖、肘部、踝部、手指关节和皮肤皱褶处出现多处黄色瘤。其父亲和祖父患有肥胖和高胆固醇血症并伴有脂肪肝，但未出现黄色瘤。遗传分析发现了一种新的复合杂合ABCG5突变：c.1337G>A（p.Arg446Gln），来自父亲，被归类为可能致病突变；以及c.1396G>C（p.Ala466Pro），来自母亲，根据ACMG指南被归类为意义不明确的变异。基因分离分析支持了基因型与表型之间的关联。血浆甾醇谱显示胆固醇、脱氢麦角甾醇、菜油甾醇和谷甾醇水平升高，而角鲨烯和乳甾醇水平正常。依折麦布联合低植物甾醇饮食改善了黄色瘤和生化指标。结构建模显示这两种突变均导致蛋白质构象变化和氢键减少，提示蛋白质稳定性受损。
结论
ABCG5基因第10外显子中的错义突变c.1337G>A（p.Arg446Gln）和c.1396G>C（p.Ala466Pro）可能代表了该家族STSL的分子遗传基础。
引言
Sitosterolemia（STSL）是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质代谢疾病，由ABCG5或ABCG8基因的纯合或复合杂合突变引起[1][2][3]。该病的特征是血浆中植物甾醇（如谷甾醇）水平显著升高，临床表现包括黄色瘤、早发性动脉粥样硬化、关节炎以及血液系统异常（如溶血性贫血和巨血小板减少症）[1][4][5]。遗传学研究表明，ABCG5和ABCG8编码的甾醇转运蛋白功能障碍会导致植物甾醇在肠道中的吸收增加和胆汁排泄减少[3][6]。值得注意的是，STSL表现出较大的表型异质性。部分患者表现为严重的高胆固醇血症和早发性心血管事件，这可能导致其被误诊为纯合家族性高胆固醇血症（FH），尽管这两种疾病的诊疗策略和预后存在显著差异[3][6]。实际上，部分临床诊断为FH的患者可能实际上患有STSL[7]。最新研究还发现该病可能涉及神经系统，如脑膜胆固醇结晶沉积，进一步扩展了其临床谱系[8]。因此，基因检测和血浆植物甾醇的定量分析对于确诊疑似病例至关重要。特别是对于携带复合杂合突变的患者，准确的诊断能为饮食管理（低植物甾醇饮食）和药物治疗（如依折麦布和胆汁酸螯合剂）提供关键指导，从而改善临床结局[1][5][9]。本研究调查了一个最初被怀疑为家族性高胆固醇血症的家族，尽管三代多人出现高脂血症，但遗传分析揭示了不同的病因，强调了临床实践中遗传鉴别诊断的重要性。
研究对象
该患者是一名来自中国福建省的3.5岁汉族男孩。就诊前6个月，他在肘部、踝部、腕部以及踝关节前后侧及其他皮肤部位出现了多个大小不一的结节（最大约1.0×2.0厘米）。这些结节呈黄色，质地坚硬，边界清晰，无压痛。反复的生化检测显示总胆固醇水平显著升高。
患者及家族成员的临床检查
这名3岁6个月的患儿（III1）的膝盖、踝部、肘部和腕部的内外侧以及皮肤皱褶和肌腱区域对称分布有多处黄色结节。结节逐渐增大，质地坚硬，边界清晰，最大直径约为1.0×2.0厘米，符合黄色瘤的特征（图1）。体检结果显示身高102.5厘米（标准差范围内），体重16.8千克（标准差范围内），BMI...
讨论
STSL是一种罕见的遗传性脂质代谢疾病。1998年，Patel等人确定了STSL的致病基因位于2p21染色体上，包括两个相邻且同源的基因ABCG5和ABCG8[11][12][13]。ABCG5和ABCG8基因编码一对ATP结合盒（ABC）半转运蛋白Sterolin-1和Sterolin-2，属于ABC转运蛋白的G亚家族。这两个亚基共同构成功能性转运系统...
作者贡献声明
吴书芳：撰写原始稿件。
徐子妍：撰写原始稿件。
谢立军：进行数据分析。
陈莉：开展研究。
叶颖：进行数据分析。
王晓兰：提供资源支持。
邹静：验证结果。
朱娟：项目管理。
王若莉：制定研究方法。
罗一佳：进行数据分析。
张建辉：使用软件。
陈倩：使用软件。
阮丹丹：提供资源支持。
周彦峰：制定研究方法。
高梅珠：负责数据可视化。
李莉：监督研究进程。
方竹婷：监督研究进程。
出版同意
已获得患者父母及所有成年家庭成员对匿名临床数据和图像发表的书面同意。
伦理审批与参与同意
所有研究程序均遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了福州大学附属省级医院伦理委员会的批准。所有参与研究的参与者及未成年人的法定监护人均签署了书面同意书。
资金支持
本研究得到了福建省科技创新联合基金（2023Y9284、2024Y9081、2023Y9320）、福建省自然科学基金项目（2025J08038、2024J011017、2023J011846、2024Y0033、2023J011159）、福建省卫健委第三批重大科研项目（2024J011105）、福建省卫健委科技计划（2025QNGGA003、2024GGA090、2024QNA002）以及专项研究项目的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
