临床稳定的囊性纤维化（CF）成人患者与健康对照组中，肺清除指数（lung clearance index）的测试间重复性研究

本研究通过两次间隔3-6周的氮气多次呼吸洗出（N? MBW）测试，评估了健康成人和稳定期囊性纤维化（CF）患者肺清除指数（LCI）和肺气混合效率（AME）的重复性。结果显示，LCI和AME的生物学变异度在两组中相近，分别为±15%和±4%以及±18%和±9%。提出LCI变化超过±15%和AME超过±5%可视为生理学有意义的改变，且CF患者的阈值与儿童类似。

　　

Chantal Darquenne|Janelle M. Fine|Ann R. Elliott|Douglas J. Conrad|Rebecca J. Theilmann

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系，美国加利福尼亚州92093-0623

摘要

背景

由于商用设备的普及，多次呼吸氮洗脱（N₂ MBW）及其衍生的肺清除指数（LCI）在临床应用中的使用越来越广泛。然而，关于成人受试者进行此类测试的重复性数据仍然有限。

方法

在41名临床稳定的囊性纤维化（CF）患者和56名肺功能正常的健康对照组中，使用商用设备分别进行了三次氮洗脱测试。在相隔3-6周的两次访问期间，测量了功能残气量（FRC）、LCI和肺泡混合效率（AME）。

结果

两次访问中，CF组的LCI显著高于健康对照组，而AME显著低于健康对照组。两组之间的FRC没有显著差异。两次访问中所有三个MBW参数的平均实际差异在两组中均接近零。LCI（AME）的生物变异性在对照组中为±15%（±4%），在CF组中为±18%（±9%）。

结论

在相隔3-6周的两次测试中，健康成人和临床稳定的CF成人的LCI和AME的重复性相似。我们的研究进一步表明，对于本研究中使用的商用设备，LCI的变化百分比超过±15%可被视为具有生理意义，超过了测试本身的生物变异性。

引言

在过去几十年中，多次呼吸洗脱（MBW）测试作为一种检测早期肺功能损伤的工具，在囊性纤维化（CF）患者中引起了广泛关注[1,2]。该测试及其主要衍生参数——肺清除指数（LCI）已被证明能够在传统肺功能测定之前发现肺功能损伤。肺功能测定通常难以检测起源于小气道的早期疾病，因为这部分肺对整体气道流动阻力的贡献较小。相比之下，MBW测试可以测量肺内气体混合的效率，这一过程涉及所有气道，包括外周气道。LCI是衡量整体通气异质性的指标，此外还从MBW测试中衍生出其他区域参数。特别是对于那些以腺泡通气为主导的异常通气疾病[[3], [4], [5]]，监测疾病进展或治疗效果时，使用LCI（结合AME）可能更为有效。

LCI在健康受试者和肺病患者中均显示出良好的测试内重复性（例如[[6], [7], [8], [9]]）。一些研究也报告了测试间的重复性，但这些研究主要针对儿童[7,9]或使用六氟化硫（SF₆）作为示踪气体的情况[1,6,7,11]。由于六氟化硫的成本较高且在某些国家供应受限，人们开始使用纯氧（O₂）进行氮洗脱。尽管有人担心氮（N₂）MBW测试的有效性和实用性，因为商用设备中N₂的间接测量以及血液中N₂的排泄可能影响LCI，但我们最近证明了N₂的间接测量是有效的，并且N₂的溶解度对LCI的影响很小[12]。

基于N₂的MBW测试所得到的LCI已成为CF儿科患者临床监测和临床试验的常用指标[13,14,15]。鉴于超过一半的CF患者已进入成年期，其平均死亡年龄为44岁[16]，近年来LCI在成人CF患者中的应用也越来越广泛。事实上，许多成年CF患者的肺功能测定结果正常，因此需要更敏感的指标来评估这一年龄段的新疗法。据我们所知，关于成人N₂ MBW测试的重复性数据仍然非常有限。在这项研究中，我们利用相隔3-6周收集的LCI数据来评估健康成人和临床稳定CF成人的测试间重复性。

研究人群

数据来源于2017年12月至2021年5月期间，从UCSD成人CF诊所招募的稳定CF患者和圣地亚哥县地区招募的健康对照组。在入组时以及入组后3-6周的第二次访问中，对所有参与者进行了MBW测试和肺功能测定。所有参与者（无论是健康者还是CF患者）在入组前至少4周内没有呼吸道感染。

参与者特征

共有112名参与者（66名健康对照组，46名稳定CF患者）完成了两次访问。在健康组中，71%（82%）的参与者在第一次访问时需要进行3次MBW测试，27%（14%）的参与者需要4次，2%（5%）的参与者需要5次。在CF组中，78%（89%）的参与者在第一次访问时需要进行3次MBW测试，20%（11%）的参与者需要4次，2%（0%）的参与者需要5次。

讨论

我们评估了健康成人和临床稳定CF成人之间相隔3-6周进行的MBW测试的重复性。这是首次研究这些群体中氮MBW测试的重复性。此前大多数成人研究针对的是使用六氟化硫（SF₆）的MBW测试，研究对象为健康成人[1]或支气管扩张症患者[10,11]。据我们所知，CF患者中氮MBW测试的重复性研究仅限于儿童[9]。

结论

了解健康人和疾病状态下肺功能的重复性对于判断肺功能变化是疾病进展、治疗干预还是正常变异至关重要。我们的数据显示，LCI的变化百分比超过±15%和AME的变化百分比超过±5%表明这些变化超出了测试本身的生物变异范围，具有生理意义。此外，LCI的生理相关性的临界值（±15%）与儿童中的临界值相似。

资助

本项目得到了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家心肺血液研究所（NHLBI）的支持[1R01HL135496]

作者贡献

C.D.、R.J.T.和D.J.C.构思并设计了研究；C.D.、R.J.T.、A.R.E.和J.M.F.进行了实验；C.D.分析了数据并解释了实验结果；C.D.制作了图表并起草了手稿；C.D.、J.M.F.、A.R.E.、D.J.C.和R.J.T.编辑和修订了手稿；C.D.、J.M.F.、A.R.E.、D.J.C.和R.J.T.批准了最终版本的手稿。

利益冲突声明

作者声明没有财务或其他方面的利益冲突。