DDRGK1调控FASN泛素化修饰：肥胖治疗新靶点的发现与机制解析

《Advanced Science》：Ufmylation-Deficient DDRGK1 Ameliorates Obesity by Inhibiting FASN-Mediated Adipocyte Lipogenesis

本研究揭示了DDRGK1通过UFMylation（泛素样修饰）稳定FASN（脂肪酸合酶）的新机制，证实该通路缺失可抑制脂肪生成并改善肥胖代谢，为靶向脂代谢治疗代谢性疾病提供了新策略。

　　

DDRGK1与FASN的相互作用：肥胖治疗新机制的发现

本研究首次揭示了DDRGK1（UFBP1）通过UFMylation（泛素样修饰）调控FASN（脂肪酸合酶）稳定性的新机制。临床数据显示，超重人群脂肪组织中FASN蛋白水平升高，但其mRNA表达与BMI呈负相关，提示存在转录后调控。机制研究发现，DDRGK1作为UFMylation效应蛋白，与FASN直接结合并促进其UFMylation修饰，从而竞争性抑制泛素化介导的FASN降解。

UFMylation修饰对FASN稳定性的调控作用

实验证实，DDRGK1的K268R突变（Ddrgk1^K268R）显著削弱其与FASN的结合能力，导致FASN的UFMylation水平降低、泛素化增强，最终加速其蛋白酶体降解。在Ddrgk1^K268R突变小鼠模型中，高脂饮食（HFD）喂养后体重降低12%、脂肪量减少18%，且葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善。单核RNA测序显示，突变小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中脂代谢通路重编程，脂质组学分析证实从头合成（DNL）减弱。

DDRGK1缺失对脂肪细胞功能的特异性影响

体外实验表明，DDRGK1缺陷通过破坏FASN稳定性抑制脂肪细胞脂滴形成，该效应可被棕榈酸（PA）补充所逆转。进一步研究发现，Ddrgk1^K268R突变主要影响FASN介导的棕榈酸合成，而完全敲除Ddrgk1则导致线粒体结构异常和氧化应激加剧。代谢笼实验显示，突变小鼠夜间能量消耗增加，线粒体氧化磷酸化增强。

临床转化潜力与机制创新性

该研究首次将UFMylation修饰与脂肪代谢调控关联，阐明DDRGK1-FASN轴可作为肥胖治疗新靶点。相比传统FASN抑制剂，靶向UFMylation通路可更精准调控脂代谢平衡，避免全身性副作用。研究为代谢性疾病提供了新的干预策略，相关成果已发表于《Advanced Science》。

关键实验证据总结

1. 1.
   人脂肪组织样本显示FASN蛋白水平与肥胖正相关，mRNA负相关
2. 2.
   质谱分析鉴定DDRGK1为FASN相互作用蛋白
3. 3.
   Ddrgk1^K268R突变小鼠模型证实代谢改善效应
4. 4.
   单核RNA测序揭示脂肪细胞代谢重编程
5. 5.
   棕榈酸补充实验验证FASN功能特异性

研究局限性

当前研究尚未明确UFMylation修饰的具体位点，且临床样本量有限。未来需开展更大规模队列研究，并探索DDRGK1-FASN轴在其他代谢组织（如肝脏）中的作用。