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本文系统综述GJB2相关遗传性耳聋的自然病史及基因型-表型关联，涵盖隐性、显性及复合杂合遗传模式。研究发现V37I变异与中重度听力损失显著相关，基因治疗临床试验显示其安全性和有效性，为精准诊疗和试验设计提供依据。
陈立恒|文成|李伟涛|张博文|崔冲|余莎|叶成|李伟|卢宇|刘环海|李华为|袁慧军|王钦|舒一莱
上海复旦大学耳鼻喉科、眼科学与耳鼻喉医院ENT研究所，中国上海200031
摘要
GJB2相关听力损失是全球最常见的遗传性耳聋类型。然而，其复杂的遗传模式、多样的表型表现以及人群特异性的变异谱对临床实践和研究都构成了重大挑战。本综述综合了215项研究（7967名患者）的证据，定量分析了不同遗传模式（包括隐性、显性和双基因形式）下的自然史和基因型-表型相关性。在V37I变异中，V37I/NT基因型与轻度至中度听力损失的比例较高（84.15%），而V37I/T基因型的表现相对平缓。对178例综合征病例的分析显示，这些病例同时涉及皮肤和听觉系统，其特征是早期发病和严重的听力损失，并且特定变异与表型之间存在明显的相关性。我们还总结了影响表型严重程度的基因组和表观遗传机制。本文重点关注临床应用，回顾了GJB2基因治疗研究的发展历程，从基础动物研究到接近临床应用的创新治疗策略。通过评估自然史和基因型特异性的听觉特征，本研究为预后判断、遗传咨询以及即将进行的临床试验的设计提供了实用的证据基础，包括患者选择和疗效评估。本综述已在PROSPERO注册（CRD420251243620）。
引言
听力损失（HL）是全球最常见的感觉缺陷，发病率约为每1000名新生儿中有1至2例，其中约60%的病例由遗传因素引起（Erenberg等人，1999年；Sheffield和Smith，2019年）。迄今为止，已在遗传性听力损失中鉴定出200多个致病基因。其中，间隙连接蛋白β-2（GJB2）基因是最常见的致病基因，占遗传性听力损失的10%–30%，在某些人群中这一比例甚至超过40%（Kenneson等人，2002年；Chan和Chang，2014年）。GJB2相关听力损失表现出显著的表型异质性，从先天性重度听力损失到成年期轻度听力损失都有，少数情况下还会出现综合征表现（Chan等人，2010年）。这种复杂性源于多种变异类型、致病机制、遗传模式（隐性、显性、双基因）以及修饰效应。
基因治疗是治疗遗传性疾病的一种有前景的方法，针对遗传性听力损失的临床试验最近已启动。OTOF基因治疗是首个在人类中应用的基因治疗方法，多项国际试验证实了其安全性和有效性。全球首个相关试验于2023年启动，随后又有多个临床试验相继开展（Lv等人，2024年；Qi等人，2024年；Wang等人，2024年；Valayannopoulos等人，2025年）。此外，后续研究显示基因治疗可改善患者的听力、语言能力、听觉皮层激活和智力发展（Cheng等人，2025年；Zhang等人，2025a，2025b）。这些研究证明了基因治疗在遗传性听力损失中的可行性，并强调了自然史数据在试验设计及疗效评估中的关键作用。值得注意的是，DB-OTO试验采用了自然史基准进行疗效比较，突显了基因型-表型信息在患者选择、预后评估和治疗评估中的重要性（Valayannopoulos等人，2025年）。
作为最常见的致聋基因，GJB2已成为全球基因治疗研究的主要焦点。多项动物研究也取得了令人鼓舞的结果，首个针对GJB2相关听力损失的临床试验于2025年11月启动（ChiCTR2500111936），标志着向更广泛临床应用迈出的关键一步（Sun等人，2025年；Wang等人，2025年）。本综述中建立的自然史轨迹和基因型-表型相关性将直接指导这些试验中的患者选择、疗效监测和长期随访，具有重要的转化价值和临床指导意义。
本综述整合了GJB2相关听力损失的基因型-表型相关性、疾病进展和基因治疗进展，总结了其自然史、变异特异性表达、严重程度修饰因素及预后影响。该系统综述已在PROSPERO注册（CRD420251243620）。
GJB2基因和连接蛋白26的结构与功能
GJB2基因（OMIM: 121011）位于13号染色体12.11区域，包含两个外显子，其中外显子2包含整个编码区（Kiang等人，1997年）。该基因编码连接蛋白26（Cx26），这是一种对细胞间通讯至关重要的间隙连接蛋白。Cx26由四个跨膜结构域（TM1–TM4）、两个细胞外环（EL1和EL2）、一个细胞质环（CL）、N端（NT）和C端（CT）组成（Maeda等人，2009年）（图1A）。Cx26会组装成六聚体半通道。
隐性非综合征性听力损失（DFNB1A）
DFNB1A以常染色体隐性（AR）模式遗传，是GJB2相关听力损失的主要亚型。典型表现为出生前发生的双侧、对称且稳定的感音神经性听力损失，程度通常从重度到极重度不等（Del Castillo，2017年）。尽管其外显率较高，但并非完全外显（Orzan和Murgia，2007年；Gopalarao等人，2008年）；部分携带双等位基因变异的婴儿能够通过新生儿听力筛查，但实际外显率较低。
GJB2变异的流行病学和全球分布
GJB2相关听力损失的遗传流行病学特征是变异类型多样，其分布和患病率存在显著的地理和种族差异。在全球范围内，GJB2相关听力损失分别占欧洲病例的约27%、东亚的20.57%和中东的16.79%，而在非洲人群中较为罕见（Kenneson等人，2002年；Chan和Chang，2014年；Dai等人）。基于系统综述的自然史分析
本节系统分析了GJB2的自然史和基因型-表型相关性，根据遗传模式将病例分为三类：隐性（DFNB1A）、双基因型和显性（DFNA3A及综合征形式）。
临床管理策略
为GJB2相关听力损失建立标准化的诊断和检测流程对于精准的临床管理、遗传咨询和生育计划至关重要。建议对新生儿听力筛查异常、原因不明的进行遗传检测，或伴有其他系统症状的个体采用从靶向变异检测到下一代测序等多种方法。当检测到单个杂合GJB2变异时，还需进一步分析拷贝数变化。基因治疗研究的进展
虽然人工耳蜗（CI）可以改善听力和语言能力，但它不能纠正根本的遗传缺陷。此外，部分患者佩戴外部设备时会感到不适，且设备本身容易损坏，需要大量维护，带来经济负担（Ma等人，2025年）。这些限制促使人们寻找根治方法，因此基因治疗成为一种有前景的治疗策略。基因治疗旨在纠正
优势、局限性与未来方向
GJB2相关听力损失的自然史为制定合理的治疗策略提供了依据。由双等位基因截断变异引起的重度听力损失干预窗口相对较短，需要在婴儿期尽早进行干预以防止不可逆的毛细胞退化。而对于具有残余功能的变异，由于听力损失发生较晚且呈进行性发展，因此有更长的时间窗口进行干预。< />Del Castillo和Del Castillo，2017年；Press等人，2017年。写作过程中关于生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本稿时，作者使用了DeepSeek工具来完善文本。使用该工具后，所有作者都对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。致谢
我们真诚地向所有因篇幅限制或疏忽而未提及的贡献者表示歉意。本研究得到了中国国家自然科学基金（82225014、82171148）、中国国家重点研发计划（2020YFA0908201）、上海市科学技术委员会（23J31900100）以及2024年度医疗服务与安全能力提升项目：国家关键临床项目的支持。
