杂环化合物占所有已知有机结构的一半以上，在科学研究和工业应用中发挥着关键作用。它们在天然产物、药物、农用化学品、染料和功能材料中的广泛存在突显了其多样性和重要性1, 2, 3, 4。其中，像喹诺嗪、苯并噁嗪和苯并噻嗪这样的双环杂环化合物因其芳香骨架中1,4位置的杂原子战略性排列而脱颖而出，这赋予了它们独特的电子性质并显著影响了它们的化学行为。喹诺嗪在多种先进应用中不可或缺，包括有机半导体、电致发光材料、染料敏化太阳能电池和聚合物光电子设备5, 6, 7, 8, 9, 10, 11。它们还表现出广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒和抗癌特性，并且是布美他明、喹诺卡因、氯法齐明和伐伦克林等药物的成分12, 13, 14, 15。同样，苯并噁嗪和苯并噻嗪在药物化学中也起着关键作用，是抗生素左氧氟沙星和天然产物皮图卡霉素等药物的核心成分，以及降脂和抗菌药物16, 17, 18, 19。图1展示了含有苯并噁嗪、苯并噻嗪和喹诺嗪骨架的几种商业可用药物、天然产物和生物活性剂。
这些杂环化合物在多种生物活性化合物中的存在推动了寻找高效和可持续的合成方法的研究20, 21, 22, 23, 24, 25。在各种方法中，多组分反应（MCRs），特别是基于异氰酸酯的MCRs，因其卓越的原子经济性、结构多样性和操作简便性而受到广泛关注。这些反应的一个关键机制优势是形成并捕获反应性的氮腈离子，这使得在单一合成步骤中快速组装复杂的、高度功能化的分子成为可能。在这种背景下，分子内Ugi-3CR已成为合成喹诺嗪、苯并噁嗪和苯并噻嗪骨架的特别有价值的方法。在过去二十年里，多个研究小组已经采用了这种策略来制备这些化合物。
Shaabani等人26首次报道了使用对甲苯磺酸（PTSA）在室温下的乙醇（EtOH）中通过分子内Ugi-3CR合成3,4-二氢喹诺嗪-2-胺衍生物。虽然这种方法有效，但它依赖于强效、不可生物降解且具有腐蚀性的布朗斯特酸（如PTSA），导致反应时间延长和环境可持续性受限。为了解决这些问题，Shaabani和Mofakham等人32后来开发了一种更环保的替代方法，使用纤维素硫酸，虽然减少了环境影响，但仍需要浓硫酸进行制备，从而限制了其应用范围。随后，Shaabani及其同事34通过使用生物聚合物支持的二氧化锰纳米结构催化剂（MnO2@cellulose–SO3H和MnO2@wool–SO3H）进一步改进了该方法。尽管这一进展提高了催化剂的重复使用性并扩展了底物范围，但它仍然依赖于金属基系统，并且催化剂制备过程劳动密集。
其他研究人员也探索了替代策略。Heravi等人27在乙腈中开发了由高氯酸铁催化的喹诺嗪衍生物合成方法。这种方法避免了强布朗斯特酸的使用，但仍依赖于金属催化剂和有机溶剂，需要大量能量输入。在后续研究中29，他们报道了苯并[1,4]噻嗪的三组分合成，获得了优异的产率；然而，该方法再次使用了不可生物降解和具有腐蚀性的酸（如PTSA），降低了其环境吸引力。
Krasavin等人28利用o-苯二胺、羰基化合物和异氰酸酯，在无水溶剂（如二氯甲烷（DCM）和苯）中通过2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）氧化来合成喹诺嗪。虽然有效，但由于使用了强氧化剂和需要惰性气氛，这种方法在可扩展性方面存在挑战。在他们后来关于苯并噻唑合成的工作中30，使用了有毒的路易斯酸（如氯三甲基硅烷（TMSCl）以及有机溶剂和较长的反应时间，导致反应控制和副产物问题，所需的苯并噻唑仅作为次要成分形成。
类似地，Kysil等人31在合成喹诺嗪衍生物时也遇到了困难，同样依赖于有毒的路易斯酸（如TMSCl）和较长的反应时间。Varadi等人33在苯并唑合成工作中使用了高毒性的催化剂（如三氟醋酸（HOTf）和氟化溶剂，引发了经济和环境方面的担忧。Jehbez等人35报道了使用四氯化锆在乙醇（EtOH）中合成喹诺嗪，获得了高产率，但面临金属回收和催化剂回收的挑战。图2展示了这些方法发展的时间线，并突出了各自的局限性。
除了先前方法的具体局限性（如苛刻条件、金属依赖性、有毒催化剂和有害溶剂）之外，还有一个关键问题尚未解决：没有一种已报道的策略能够在单一的、广泛适用且环境友好的方案下高效合成喹诺嗪、苯并噁嗪和苯并噻嗪骨架。这一未满足的需求以及其他限制突显了开发一种兼具高效率和操作简便性的多功能绿色催化系统的必要性，这也是我们当前研究的基础。
为了解决这些挑战，我们选择了硼酸作为本研究的更环保、无金属的催化剂。硼酸是一个有吸引力的选择，因为它是一种成熟的有机催化剂，能够促进C–N、C–S和C–O键的形成36, 37, 38, 39, 40, 41，如图3所示。它的温和酸性提供了平衡的反应性，减少了强酸或金属促进剂的需求，这与绿色化学原则相契合。此外，Kumar等人40报道的硼酸在Ugi-3CR反应中的成功应用，有效地催化了多种苯乙酰胺的形成，进一步激发了我们探索其在合成喹诺嗪、苯并噁嗪和苯并噻嗪骨架中的潜力。这种经过验证的催化效率和键形成多样性使硼酸成为开发统一、可持续的分子内Ugi-3CR策略的理想候选者，能够在常见反应条件下通过选择性改变邻位取代氨基亲核体来构建多种杂环化合物。
接下来，为了提高可持续性，选择乙醇作为溶剂，因为它毒性低、可生物降解且与可持续合成兼容。反应在55°C的温和温度下高效进行，降低了能耗。
最后，为了证明该方案的可扩展性，所有三种骨架的衍生物都在克级规模上进行了合成。苯并噁嗪衍生物（4a）、喹诺嗪衍生物（4f）和苯并噻嗪衍生物的产率分别为86%、85%和82%。
因此，我们开发了一种改进的分子内Ugi-3CR策略，使用硼酸作为经济实惠、可生物降解且无毒的催化剂，在55°C的乙醇中合成喹诺嗪、苯并噁嗪和苯并噻嗪衍生物。根据产品的结构和相关文献，该反应被认为是通过捕获氮腈离子机制进行的，尽管在本研究中使用的单锅条件下没有直接观察到中间体。通过选择性改变邻位取代氨基底物并探索一系列羰基化合物，该方案能够在统一的、模块化的条件下构建多种融合杂环化合物。这种方法在简单条件下提供了高产率、广泛的底物适用性和短反应时间。值得注意的是，催化剂可以回收并重复使用最多三次，活性没有显著损失，提高了经济和环境可持续性。该方案也是可扩展的，克级合成所有三种骨架均获得了稳定的高产率。总体而言，这种方法提供了一种统一、高效且环保的替代方案，推动了杂环合成领域的发展，符合绿色化学的原则。
