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本综述系统回顾并分析了米哚妥林联合强化化疗在≥60岁FLT3突变型急性髓系白血病患者中的真实世界疗效与安全性数据。研究表明，相较于单独化疗，联合方案能显著提高缓解率（CRc）、降低早期死亡率，并改善患者的总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）及无复发生存期（RFS），支持其作为该人群的有效治疗选择。
引言
FLT3基因突变是急性髓系白血病（AML）中最常见的遗传变异之一，发生率约30%，主要包括内部串联重复（ITD，约25%）和酪氨酸激酶结构域（TKD，约5%）点突变。FLT3-ITD突变通常与高白血病负荷和不良预后相关，而TKD突变对预后的影响尚不明确。米哚妥林是一种Ⅰ型多激酶抑制剂，对FLT3-ITD和TKD突变均有活性。在关键的3期RATIFY试验中，米哚妥林联合标准“7+3”诱导化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）、大剂量阿糖胞苷（HDAC）巩固及一年维持治疗，显著改善了18-59岁新诊断FLT3突变AML患者的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）。然而，RATIFY试验排除了年龄≥60岁的患者。本研究旨在通过汇集来自三个欧洲注册中心（西班牙PETHEMA、法国FILO和DATAML）的大型真实世界患者系列，评估米哚妥林联合强化化疗在60岁以上患者中的安全性和有效性，以填补这一重要的证据空白。
材料与方法
这项回顾性、多中心研究纳入的数据来自三个观察性数据库：西班牙PETHEMA、法国FILO和法国图卢兹-波尔多DATAML注册中心。患者入组标准为：年龄≥60岁，根据世界卫生组织（WHO）2016分类新诊断为急性髓系白血病（AML），携带FLT3突变，并接受过强化化疗。排除急性早幼粒细胞白血病患者。患者纳入研究的时间范围为2005年1月1日至2023年8月31日。FLT3-ITD、-TKD突变及NPM1突变通过当地实验室采用聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）方法鉴定。细胞遗传学风险根据英国医学研究委员会（MRC）分类进行分层。研究设计为一项回顾性注册数据分析，旨在评估伴或不伴米哚妥林的强化化疗对≥60岁新诊断FLT3突变AML老年患者的疗效。研究设计和患者流程图如图1所示。
大多数患者接受的诱导化疗方案以伊达比星为基础，最常见的是伊达比星联合阿糖胞苷（“7+3”或“5+2”方案），部分方案联合了洛莫司汀或吉妥珠单抗奥佐米星。少数患者接受了柔红霉素为基础的方案（包括标准“7+3”或CPX-351）。在米哚妥林组，诱导周期第8至21天口服米哚妥林，每日两次，每次50 mg。达到完全缓解（CR）或伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）的患者有资格接受巩固治疗，方案包括中/高剂量阿糖胞苷（I/HDAC）为基础的化疗、CPX-351、门诊“迷你巩固方案”或自体干细胞移植（SCT）。米哚妥林组达到缓解的患者在巩固化疗周期（包括迷你巩固）期间继续服用米哚妥林。巩固治疗后，尝试对米哚妥林组的应答患者给予米哚妥林单药维持治疗，剂量为50 mg每日两次，最多12个周期（每周期28天）。符合条件的患者根据个体风险评估、供体可用性和机构指南考虑进行同种异体造血干细胞移植（HSCT）。治疗反应、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）和累积复发率（CIR）均按标准定义。采用Kaplan-Meier法估计生存结局，并使用对数秩检验比较曲线。使用竞争风险模型下的累积发生率函数估计CIR，并使用Gray检验进行比较。为了评估米哚妥林的独立预后影响，对OS、EFS、RFS使用了多变量Cox比例风险模型，对CRc率使用了多变量逻辑回归模型。作为敏感性分析，还进行了倾向评分匹配（PSM）以解释治疗组间潜在的基线不平衡。
结果
研究人群
最初确定了583名符合纳入标准的新诊断FLT3突变AML患者。排除17名重复患者和1名罕见急性早幼粒细胞白血病转录本患者后，分析队列包括565名患者。其中，371名（65.7%）患者接受了不含米哚妥林的强化化疗（IC组，入组时间为2005年1月至2017年6月），194名（34.3%）患者接受了IC联合米哚妥林治疗（IC+MIDO组，入组时间为2017年6月至2023年8月）。整个队列的中位年龄为67.5岁，201名患者（35.6%）年龄≥70岁。基线特征存在组间差异，IC组的中位白细胞计数（WBC）、ECOG体能状态≥2的比例以及FLT3-ITD突变患病率均显著高于IC+MIDO组。
诱导化疗、缓解率与巩固治疗
诱导化疗方案以伊达比星为基础为主。早期死亡率（ED）在IC+MIDO组显著降低：第30天ED为3.6% vs. 16.2%，第60天ED为8.2% vs. 21.4%。完成一个诱导周期后，IC+MIDO组的复合完全缓解率（CRc，定义为CR+CRi）为78.9%，显著高于IC组的63.1%。多变量逻辑回归分析显示，米哚妥林治疗与更高的CRc可能性独立相关（调整后比值比aOR 1.97）。共有387名达到CRc的患者接受了巩固治疗。IC+MIDO组接受同种异体HSCT的患者比例（18.0%）高于IC组（10.8%）。米哚妥林组达到缓解的患者在巩固周期中继续使用米哚妥林。
维持治疗
共有61名患者开始了米哚妥林维持治疗，其中55.7%来自开始巩固化疗的患者，另有17.1%来自接受同种异体HSCT的患者。
生存结局
中位随访46.0个月后，生存分析显示IC+MIDO组在所有主要终点上均显著优于IC组。
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总生存期（OS）：IC+MIDO组中位OS为24.2个月，显著长于IC组的8.7个月。5年OS率分别为40.6%和12.9%。
亚组分析显示，在<70岁、≥70岁以及伴NPM1突变的患者中，IC+MIDO组均显示出显著的OS获益。多变量Cox模型证实，米哚妥林治疗与更长的OS独立相关（调整后风险比aHR 0.46）。
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无事件生存期（EFS）与无复发生存期（RFS）：IC+MIDO组的中位EFS为13.5个月，显著优于IC组的4.6个月；中位RFS为20.2个月，显著优于IC组的8.0个月。
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累积复发率（CIR）：IC+MIDO组的5年CIR为47.8%，显著低于IC组的67.1%。
多变量分析显示，米哚妥林是EFS和RFS改善的独立有利因素。
倾向评分匹配分析
为控制基线差异进行的倾向评分匹配分析（236名患者）进一步证实了上述结果。匹配后，IC+MIDO组的CRc率、OS、EFS和RFS均显著优于IC组。
讨论
这项大型真实世界研究表明，在≥60岁的老年FLT3突变AML患者中，在强化化疗基础上加用米哚妥林，与更高的缓解率和显著改善的生存结局相关，包括OS、EFS和RFS的延长以及复发率的降低。这些发现弥补了关键RATIFY试验（排除老年患者）留下的证据缺口，并与AMLSG 16-10试验等在老年患者中的研究结果一致。本研究的特色在于真实世界环境、患者年龄较大（中位67.5岁，35.6%≥70岁）、以及以伊达比星为基础的诱导方案为主，反映了欧洲许多中心的实际临床实践。尽管研究为回顾性，存在选择偏倚和基线不平衡等局限性，但经过多变量调整和倾向评分匹配后，米哚妥林的生存获益依然显著。关于同种异体HSCT的影响，本研究在老年人群中的移植率（IC+MIDO组18.0%）虽低于年轻成人试验，但与同类老年AML大型队列的基准一致。前瞻性研究对于明确FLT3抑制剂（包括米哚妥林维持治疗）在此类老年患者中的作用至关重要。总之，尽管存在回顾性分析的局限性，本研究结果支持米哚妥林联合强化化疗可作为体能状况良好的老年FLT3突变AML患者的一种有效治疗考虑。
