《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Super-Refractory Status Epilepticus (SRSE) in a Patient With Compound Heterozygous OPA1 Variants: Case Report and Literature Review
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这篇综述通过一例19岁女性复合杂合OPA1变异导致的超级难治性癫痫持续状态（SRSE）病例，结合对16篇已发表病例的系统回顾，深入探讨了线粒体功能障碍在病因不明的SRSE中的潜在作用。文章强调，对于缺乏感染、自身免疫或结构性病因的SRSE患者，应考虑能量代谢缺陷（如OPA1等基因变异）的可能性，以避免可能有害的经验性免疫抑制治疗，并转向更精准的支持性管理策略。
1 引言
超级难治性癫痫持续状态（Super-Refractory Status Epilepticus, SRSE）是一种罕见且危及生命的神经科急症，其病因在许多病例中仍不明确。近年来，由致病性基因变异导致的线粒体功能障碍，逐渐被认为是其潜在原因之一，且不同基因对应着不同的病理生理机制。本文报告了一例与OPA1基因复合杂合变异相关的线粒体SRSE病例，并进行了文献综述。
2 材料与方法
本研究详细描述了一名19岁女性患者的临床、神经生理学、神经影像学和分子遗传学发现。该患者携带OPA1基因的一个移码变异（p.Val903GlyfsTer3）和一个位于GTPase结构域的错义变异（p.Ile382Met）。此外，通过文献检索，我们回顾了既往报道的16例携带相同或其中一种变异的病例。
3 结果
3.1 病例病史
患者为19岁女性，有长期全身性肌张力减退、乳糜泻、视神经萎缩、小脑性共济失调和进行性运动功能衰退病史，但无癫痫发作史。她在19岁时首次出现全面性强直-阵挛发作，随后发展为以枕叶为主的局灶性癫痫持续状态，MRI显示右侧顶枕叶皮质和小脑出现短暂性弥散受限，符合癫痫相关水肿表现。脑电图（EEG）显示持续性右后侧1–2 Hz的周期性放电伴叠加节律性/快速活动，处于发作间期-发作连续状态。尽管使用了包括咪达唑仑、氯胺酮、苯巴比妥、丙泊酚、左乙拉西坦、拉科酰胺、苯妥英、吡仑帕奈和氯巴占在内的多药联合治疗，癫痫发作仍难以控制，最终被归类为SRSE。
3.2 分子遗传学发现
遗传学检测揭示患者携带OPA1基因的复合杂合变异：一个来自母亲的移码缺失变异（c.2708_2711del; p.Val903GlyfsTer3）和一个来自父亲的错义变异（c.1146A>G; p.Ile382Met）。这些变异被ACMG和ClinVar分类为致病性。OPA1基因编码的蛋白定位于线粒体内膜，对维持线粒体网络稳定性、生物能量输出和凋亡调控至关重要。该患者的临床表型与OPA1功能障碍导致的细胞和结构模型一致。
3.3 患者的SRSE表现
患者在经历非特异性前驱症状后，首次出现癫痫发作。尽管接受了包括爆发抑制在内的深度镇静治疗，癫痫活动仍难以控制。后续的影像学和脑电图监测显示右侧顶枕区持续异常和代谢亢进，提示存在活跃的癫痫灶和线粒体功能障碍。经过长时间的ICU监护和多学科康复治疗，患者病情逐渐稳定，但认知和神经功能恢复缓慢，未达到发病前基线水平。
4 讨论
4.1 OPA1变异的分子与功能基础
本病例描述了由OPA1基因复合杂合变异引起的线粒体SRSE，这是一种因细胞能量产生原发性衰竭而导致的代谢失代偿综合征，与自身免疫性或隐源性SRSE不同。患者携带一个无义等位基因变异和一个功能减弱的错义变异，导致OPA1蛋白功能下降，破坏了线粒体网络动力学，增加了神经元对代谢压力的脆弱性。文献回顾发现，当p.Ile382Met变异与一个截短等位基因共同遗传时，似乎具有更高的致癫痫风险。然而，即使基因型相似，临床表现也可能存在很大差异，提示可能存在遗传背景、表观遗传调控或环境因素等修饰因素影响临床进程。
4.2 癫痫易感性的机制与诱因
本病例中SRSE的发生符合线粒体功能障碍的“阈值模型”，即在基线条件下可耐受的亚临床功能障碍，在生理应激下会迅速崩溃。患者头颅MRI显示的右侧顶枕叶皮质和小脑短暂性弥散受限，与EEG上右后侧癫痫样放电和FDG-PET上的高代谢区域一致，提示高代谢需求的区域（如枕叶皮质）在代谢危机中更易受损，可能成为癫痫发作的起源点。此外，尿路感染和抗癫痫药物中断等系统性应激源，可能触发了代谢失代偿和癫痫发作。
4.3 已报道的SRSE遗传与线粒体因素
越来越多的证据表明，部分SRSE病例存在潜在的遗传或线粒体疾病背景。除了OPA1，其他基因如POLG、DNM1L、TBC1D24、FASTKD2、PIGG和FADD的致病性变异也与难治性癫痫持续状态（RSE）或严重的癫痫性脑病有关。这些发现强调了在隐源性SRSE患者中进行早期遗传和代谢检测的必要性，以区分炎症性和代谢性病因，避免潜在的伤害性经验治疗。
4.4 线粒体SRSE的诊断框架
基于病例报告和日益增多的遗传学发现，一部分SRSE患者在没有炎症、感染或自身免疫病因的情况下，存在严重的线粒体功能障碍。这些病例提示我们可能面临一个被称为“线粒体SRSE”的独特临床实体。早期识别其临床指标（如既往神经症状史、后部优势的MRI弥散异常、缺乏感染/自身免疫证据、对免疫治疗反应差或无反应）至关重要。建议的诊断流程包括：首先系统排除结构性、感染性和自身免疫性病因；若初始评估为阴性，则详细回顾个人及家族史，关注提示代谢受累的影像学发现；推荐进行全外显子组测序等遗传学检测；在缺乏明确炎症证据时，谨慎使用免疫抑制疗法，并考虑代谢支持治疗。
4.5 SRSE的管理取决于其病因
鉴于对SRSE中遗传和线粒体因素作用的深入理解，有必要重新审视基于经验方法的现有治疗策略。对线粒体功能障碍患者，经验性使用大剂量皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等积极免疫疗法可能是有害的，可能增加代谢压力、恶化病程。对于OPA1相关的线粒体疾病，早期诊断有助于将治疗重点转向支持性护理，如使用辅酶Q10（尽管证据有限）、生酮饮食，并避免使用丙戊酸或丙泊酚等可能损害线粒体功能的药物。本病例中，尽管使用了丙泊酚，但未出现丙泊酚输注综合征（PRIS）的临床或生化证据。整合基因组检测到早期SRSE评估中，有助于区分炎症性与代谢性病因，为更精准、危害更小的管理策略开辟道路。
5 结论
本研究及近期研究提示，线粒体SRSE应被视为一个独特的临床亚型，与自身免疫性或隐源性形式不同，需采用不同的调查和治疗策略。由于其源于线粒体功能和细胞能量代谢的遗传缺陷，在不明确诊断的情况下启动免疫抑制治疗可能有害。因此，通过遗传学检测进行早期诊断可以避免潜在的医源性伤害，并促进更恰当的治疗方法。为改善遗传性或线粒体性SRSE患者的治疗和诊断策略，应优先采取多项关键战略措施，包括建立国际数据库以收集病例信息、修订临床指南以将线粒体筛查纳入初始评估、以及开展基于线粒体功能干预措施的大规模靶向研究。利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元模型进行功能研究，可以揭示特定变异如何导致神经网络过度兴奋和应激下的能量耗竭，从而支持个性化医疗和机制性药物干预的开发。总体而言，理解线粒体疾病的机制，特别是涉及OPA1等基因致病性变异的机制，可以为SRSE患者提供更精准、个性化和最终更安全的治疗策略。
