编辑推荐：
本研究揭示了單側多微小腦迴畸形 (uPMG) 的遺傳異質性，發現其遺傳診斷率（26.7%）與雙側 PMG 相當，首次報告了DYNC1H1、TMEM216和ACVRL1與uPMG的關聯，並觀察到顯著的右側偏側優勢，有力論證了對uPMG進行胚系基因檢測的合理性和必要性。
引言
多微小腦迴畸形 (Polymicrogyria, PMG) 是最常見的人類皮層發育畸形之一，其特徵是腦回異常增多、腦溝解剖結構扭曲，通常按其在大腦中的分布模式進行分類。單側多微小腦迴畸形 (Unilateral polymicrogyria, uPMG) 是PMG的一個亞型，影響單個大腦半球的一部分或全部。大多數已知的PMG遺傳病因會導致雙側分布（包括不對稱受累），因此通常被認為不太可能是uPMG的病因。先前研究斷言，uPMG可能主要歸因於非遺傳因素，如血管損傷、感染或體細胞遺傳變異。雖然多項研究支持對PMG整體進行基因檢測的效用，診斷率估計在20%至30%，但基因檢測對uPMG的效用尚未被單獨評估。
方法
本研究通過回顧性分析波士頓兒童醫院大腦發育與遺傳學診所以及Walsh實驗室的研究參與者的臨床數據進行。最終研究隊列包括來自30個家庭的35名個體，這些個體通過腦磁共振成像 (Magnetic Resonance Imaging, MRI) 診斷為uPMG並接受了基因檢測。大多數個體進行了全外顯子組測序，少數進行了基於基因組的測序。所有變異均根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南進行了致病性解釋。
結果
研究發現，在該隊列中，26.7% (8/30) 的無關uPMG個體找到了可能的遺傳病因，共涉及10名受影響個體。隱性遺傳病因包括ASPM、WDR62和TMEM216。顯性遺傳病因包括22q缺失綜合徵、DYNC1H1、SCN3A以及遺傳性出血性毛細血管擴張症基因ACVRL1和ENG。這是首次報告DYNC1H1、TMEM216和ACVRL1變異與uPMG相關。
臨床隊列中，右側PMG (27人，77%) 顯著多於左側PMG (8人，23%)，統計學顯著性為p=0.003。除uPMG外，其他皮質異常包括灰質異位、小頭畸形、腦回異常發育等。其他腦結構異常也很常見，如腦室擴大/白質異常和中腦/腦幹異常。最常見的臨床特徵是癲癇發作、發育遲緩/智力障礙以及偏癱/輕偏癱。
研究隊列中發現了四個多發性uPMG家庭。家族內的個體表現出顯著的影像學相似性，除了其中一個家庭成員的uPMG位於不同半球。
討論
本研究分析了30個家庭中35名uPMG個體的臨床、腦影像和遺傳數據。胚系遺傳病因在8個家庭的10名個體中被確定，涉及8種不同的遺傳性疾病。uPMG的基因檢測檢出率與先前針對主要為雙側PMG病例的未分化PMG隊列所描述的檢出率相似。本報告中8種uPMG遺傳診斷中的5種也是已知的雙側PMG病因，一種是uPMG表現所特有的 (ENG)，一種與未指定的PMG分布相關 (TMEM216)，一種以前從未與PMG相關聯 (ACVRL1)。
本研究中發現的uPMG新病因包括DYNC1H1和TMEM216。DYNC1H1編碼細胞質動力蛋白的重鏈，這是一種對細胞內運輸至關重要的運動蛋白複合物。TMEM216編碼一種跨膜蛋白，在維持纖毛的結構和功能中起著至關重要的作用。ENG和ACVRL1是已知會導致遺傳性出血性毛細血管擴張症的基因，本研究中再次證實了ENG與uPMG的關聯，並將其擴展至另一個HHT基因ACVRL1，這表明HHT相關基因之間存在發展uPMG的共同生物學風險。
研究中顯著的右側偏側優勢可能是由於半球特異性的生物學過程或尚未闡明的發育脆弱性所致。大腦半球在胎兒發育過程中形成不對稱，而PMG的常見區域——大腦側裂周圍區在右半球出現更早，這可能創造了對PMG的不同易感窗口。
一些線索可能提示uPMG存在遺傳病因。所有具有遺傳診斷的個體都有右側uPMG和某種程度的智力障礙/發育遲緩。小頭畸形和PMG同時發生僅在有遺傳診斷的病例中觀察到 (ASPM和WDR62)，而灰質異位和PMG同時存在僅在基因檢測陰性的病例中觀察到。
局限性
本研究的局限性在於相對較小的樣本量 (35例)，可能無法完全捕捉uPMG背後的遺傳異質性。此外，只有10例找到了遺傳病因，這凸顯了可能遺漏了體細胞變異、新的基因-疾病關聯或尚未闡明的環境/臨床因素。對於家族性病例，隊列中只有一個多發家庭得到了遺傳學解釋，這限制了對家族性與散發性病例檢出率的準確評估。最後，功能性和模型系統評估對於理解導致uPMG的精確機制是必要的，這有待進一步的基礎科學研究。
結論
總之，胚系遺傳病因解釋了相當大一部分uPMG病例，不能假設uPMG病例都有環境/非遺傳性解釋。本研究證明了uPMG的遺傳病因具有異質性，既包括雙側PMG中見到的基因，也包括目前僅在uPMG中報告的基因。考慮到基因檢測的檢出率與PMG整體相當，全外顯子組測序或綜合性基因組測序值得考慮用於uPMG患者，以建立分子診斷、提供復發風險信息並指導進一步的醫療護理。
