《Annals of Neurology》：Sex-Specific Genetic Architecture of ALS: Evidence of a Female Protective Effect?
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本文聚焦ALS性别差异的遗传机制，通过全基因组测序揭示女性患者携带罕见致病变异的负担显著更高（OR 5.47），且TARDBP基因突变呈现男性高发但女性家族史更密集的特征，为解析“女性保护效应”提供了分子证据，对精准医疗具有重要启示。
背景
肌萎缩侧索硬化（ALS）作为一种致死性神经退行性疾病，呈现出明确的性别二态性——男性发病率更高、发病年龄更早。尽管这种流行病学模式已被广泛记录，但其背后的生物学机制仍不明确。近年来，“女性保护效应”假说逐渐兴起，认为女性需要更高的遗传“打击阈值”才会显现疾病，但该理论在ALS领域的遗传证据长期匮乏。
方法
研究团队基于意大利ALS队列（1333例患者、755例对照）的全基因组测序（WGS）数据，开展系统性的性别分层分析。首先进行罕见变异负担分析，聚焦ALS相关基因中罕见变异（次要等位基因频率MAF<0.1%）的性别差异；随后比较男女患者携带（可能）致病性或罕见有害变异的比例，并在AnswerALS队列（723例）中验证结果。此外，通过扩展至2301例意大利患者的队列，重点分析了C9ORF72、SOD1、TARDBP三大基因的性别分布与家族史模式。
结果
罕见变异负担呈现性别特异性：女性ALS患者的罕见变异在相关基因中显著富集（比值比OR 5.47，95%置信区间CI 1.60-34.29），而男性患者未观察到显著富集。具体而言，23.2%的女性患者携带罕见有害变异，显著高于男性的18.3%（OR 1.38，95% CI 1.05-1.81）。该结果在独立队列中成功复现（女性18.9% vs 男性12.4%，OR 1.58）。
TARDBP基因呈现独特性别模式：在三大核心基因中，TARDBP突变携带者呈现显著男性优势（男女比2.1:1），但女性携带者的家族史比例（40.4%）显著高于男性（24.5%），符合“卡特效应”预测——即发病较少的性别需要更高遗传负荷才会患病，因而其家族聚集性更强。相比之下，C9ORF72和SOD1突变未显示显著性别差异。
讨论
本研究首次在多队列中证实女性ALS患者具有更高的遗传变异负担，这与“女性保护效应”模型高度吻合。值得注意的是，性别差异存在基因特异性：TARDBP突变的性别修饰效应尤为突出，而高外显率基因（如SOD1）的差异不明显。潜在机制可能涉及雌激素的保护作用、免疫系统性别二态性以及TDP-43病理清除的性别差异。这些发现不仅为ALS性别差异提供了遗传解释，更提示未来治疗策略需考虑性别特异性因素。
