《The Journal of Nutrition》：Neuroinflammation in Alzheimer's Disease: The Role of Obesity, Gut Microbiota, and Therapeutic Potential of Omega-3 Fatty Acids and Neural Stem Cells
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阿尔茨海默病（AD）的神经炎症机制及多靶点干预策略，重点阐述肥胖和肠道菌群失调如何通过血脑屏障功能障碍和促炎微胶质表型加剧AD病理，并评估Omega-3多不饱和脂肪酸及神经干细胞移植在抑制神经炎症和延缓AD进展中的作用。
阿什蒂·莫罗瓦蒂（Ashti Morovati）| 雅斯敏·穆萨（Yasmine Moussa）| 尼尚·苏迪赫拉·卡卢帕哈纳（Nishan Sudheera Kalupahana）| 朱玉娇（Yujiao Zu）| 俊惠珍（Heejin Jun）| 穆罕默德·福卡尔（Mohamed Fokar）| 赛玛·穆斯塔伊德-穆萨（Naima Moustaid-Moussa）
德克萨斯理工大学营养科学系，美国德克萨斯州卢博克市，邮编79409
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种多方面的神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降。根据淀粉样蛋白级联假说，β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累在AD的发病和进展中起着核心作用。然而，针对Aβ的治疗策略带来的临床效果有限且不一致，这凸显了需要采用更广泛、多靶点的方法。越来越多的证据表明，神经炎症是AD发病机制中的关键因素，这一点得到了患者体内炎症标志物升高以及与免疫相关的遗传风险变异的支持。
多种因素共同导致了不适应性的神经炎症，包括衰老、遗传易感性、肥胖和肠道微生物群。肥胖表现为白色脂肪组织的扩张和慢性低度全身性炎症，这会促进血脑屏障功能障碍，并使小胶质细胞向促炎表型转变。同时，肠道微生物群的失衡会改变微生物代谢产物的产生，增加肠道通透性、全身性内毒素血症和神经炎症信号传导。肥胖还与肠道微生物群组成和代谢物谱的变化有关。这些代谢和微生物因素共同作用，将外周功能障碍与中枢免疫激活联系起来，加速淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化，并进一步受到遗传易感性和衰老的影响。
本文综合了将神经炎症与淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化联系起来的证据，强调了肥胖和肠道微生物群失衡如何加剧神经炎症和AD的进展。我们还评估了两种抗炎治疗策略：ω-3多不饱和脂肪酸（通过调节免疫信号传导和肠道微生物群组成来发挥作用），以及基于神经干细胞的干预措施（通过旁分泌免疫调节和小胶质细胞重编程来抑制神经炎症）。通过明确病理神经炎症的关键驱动因素及其调节策略，本研究为开发创新的多靶点干预措施提供了框架，这些措施可以单独使用或与传统的抗淀粉样蛋白疗法结合使用。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，占全球痴呆病例的约60-70%。截至2023年，全球约有5500万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将超过1.52亿。从病理学角度来看，AD的特点是细胞外淀粉样β（Aβ）斑块的积累和细胞内由过度磷酸化的tau蛋白组成的神经纤维缠结（NFTs）的形成。这些标志性病变通过神经元丢失和突触功能障碍导致认知能力逐渐下降，尤其是在大脑皮层和海马区。
近几十年来，越来越多的证据表明神经炎症是AD的致病机制，而不是神经退行性的继发反应。神经炎症涉及中枢神经系统（CNS）内的协调性炎症级联反应，主要由小胶质细胞和星形胶质细胞介导，并受到遗传背景和宿主因素（如衰老、肥胖和肠道微生物群）的强烈影响。虽然急性炎症反应可能有助于组织修复和稳态，但慢性且未得到解决的神经炎症会加剧Aβ和tau蛋白的病理变化，加重神经元损伤，并加速认知能力下降。
肥胖以慢性低度全身性炎症为特征，是AD的已知风险因素。在肥胖进展过程中，脂肪组织会发生免疫和代谢重塑，导致脂肪因子和促炎介质的分泌失调，从而引发慢性低度全身性炎症和代谢功能障碍。这种炎症环境与小胶质细胞的活化、神经炎症加剧以及大脑结构改变（包括皮层和海马体积减少）有关。因此，阐明肥胖相关的炎症如何机制性地促进AD的发病机制对于确定有效的预防和治疗策略至关重要。
新兴证据还表明，肠道微生物群是肠道-大脑轴上神经炎症过程的关键调节因子。将AD患者的粪便微生物群移植到APP/PS1小鼠体内会增强小胶质细胞的活化和神经炎症，而来自健康供体的移植则会减弱这些反应。AD患者的肠道微生物群失衡与微生物代谢产物的改变有关，这些改变会增强神经炎症信号传导和疾病进展。重要的是，肥胖还伴随着肠道微生物群组成和代谢物谱的显著变化，这表明微生物群依赖的炎症信号可能是代谢功能障碍与AD病理生理学之间的机制性联系。因此，了解肠道来源的代谢产物如何调节神经免疫信号传导对于定义驱动AD进展的调控途径至关重要。
尽管经过数十年的深入研究，针对Aβ病理的治疗策略带来的临床效果仍然有限且不一致。尽管药物aducanumab减少了脑内斑块负担，但其对认知结果的影响在大型III期试验中未能得到一致验证。较新的抗淀粉样蛋白药物（如lecanemab和donanemab）仅带来轻微的认知益处，同时伴有脑水肿和出血的风险。因此，需要寻找新的AD治疗靶点。
ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs），特别是海洋来源的极长链脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），已被证明是有效的神经炎症调节剂。ω-3 PUFAs通过调节免疫细胞活性、细胞因子信号传导和AD发病机制中的特殊促炎介质的产生来发挥抗炎和神经保护作用。新兴证据还表明，ω-3 PUFAs可以改变肠道微生物群组成，并增加有益微生物代谢产物的产生。鉴于肠道-大脑轴在神经退行性疾病中的整合作用，通过饮食干预靶向微生物群依赖的炎症途径是一种有前景的策略，可以减轻神经炎症并可能延缓AD的进展。与此同时，基于干细胞的干预措施也因其对神经炎症病理的调节作用而受到关注。移植的神经干细胞（NSCs）在实验模型中通过旁分泌免疫调节和小胶质细胞重编程来抑制神经炎症信号传导。
在这篇综述中，我们强调了神经炎症在AD发病机制中的核心作用，并讨论了肥胖引起的慢性低度炎症和肠道微生物群失衡如何共同加剧神经炎症和AD的进展。我们还批判性地评估了ω-3 PUFAs补充剂和基于神经干细胞的干预措施在减轻神经炎症和延缓AD进展方面的潜在作用，这些方法未来可能作为精准医疗手段用于AD的治疗。
章节摘录
AD中的神经炎症：细胞和分子基础
神经炎症是指在中枢神经系统（CNS）中无法自发消退的炎症反应。它主要由小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及促炎介质的持续产生所介导。神经炎症反应可以由多种刺激触发，如组织损伤、感染和有毒代谢物。虽然最初具有保护作用，但持续的神经炎症会转变为病理状态。
内源性（Aβ斑块和NFTs）、遗传因素和衰老因素
在常染色体显性遗传和散发性晚发型AD中都观察到了Aβ的病理积累。有毒的Aβ肽（主要是Aβ42和Aβ40）是通过淀粉样前体蛋白（APP）的酶促加工产生的，这一过程涉及β-分泌酶1（BACE1）和γ-分泌酶复合体的顺序切割，其中presenilin 1或presenilin 2（PS1, PS2）作为催化核心（图1）。Aβ肽形成神经毒性寡聚体并在大脑中扩散。
肥胖与肠道微生物群对神经炎症的相互作用
肥胖患者中也存在肠道微生物群的失衡，其中一些变化与AD相似，这表明肥胖患者的肠道微生物群改变可能影响AD的发展。将高脂饮食（HFD）小鼠的肠道微生物群移植到非肥胖小鼠体内后，肠道通透性标志物的表达水平降低，而全身性和神经元炎症的标志物增加。相反，将瘦小鼠的粪便微生物群移植到肥胖小鼠体内则逆转了这些变化。
减少神经炎症的治疗策略
随着人们对神经炎症在AD病理中作用的共识日益增强，研究方向转向了寻找新的治疗策略来调节神经炎症。本文总结了关于ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs）和神经干细胞（NSC）移植在减少AD相关神经炎症方面的机制和效果的证据。
结论
神经炎症已成为AD发病机制的核心驱动因素，受到遗传背景、衰老、代谢状态和肠道微生物群等宿主因素的强烈影响。研究结果表明，肥胖引起的全身性炎症和肠道微生物群失衡会加剧小胶质细胞的活化、血脑屏障的破坏，并促进Aβ和tau蛋白的积累，从而加速疾病进展。
作者声明
概念构思：N.M.-M., A.M.；方法学：A.M., N.M.-M., N.S.K.；验证：N.M.-M., A.M., N.S.K., Y.Z., Y.M.；正式分析：A.M., N.M.-M., Y.Z., N.S.K., Y.M., H.J.；研究：A.M., N.M.-M., Y.Z., N.S.K., Y.M.；数据管理：A.M., Y.M., N.M.-M., Y.Z., N.S.K., H.J.；初稿撰写：A.M., Y.M.；审稿和编辑：N.M.-M.（所有共同作者）；可视化：A.M., N.M.-M., N.S.K., Y.Z.；监督：N.M.-M., Y.Z., N.S.K.；项目管理：N.M.-M.；资金支持：
资助
本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）国家补充与综合健康中心（NCCIH）以及美国国家老龄化研究所（NIH）的资助（R15AT008879-01A1S1项目，资助对象为NM-M）。HJ获得了NIH的R15AA031123号资助。AM获得了德克萨斯理工大学研究生院提供的杰出研究生助学金（DGSA）的支持。
