在日本普通人群中，白质高信号体积与罕见NOTCH3变异之间存在显著相关性

本研究分析日本50岁以上人群的脑小血管病相关基因，发现NOTCH3罕见变异与白质高信号体积显著相关，支持NOTCH3在CSVD中的作用。

　　

摘要

研究目的

与脑小血管疾病（CSVD）相关的磁共振成像（MRI）表现，包括白质高信号（WMHs），在一般老年人群中并不少见。本研究的目的是阐明遗传性CSVD相关基因对日本普通人群中CSVD相关MRI表现的贡献。

研究方法

我们分析了来自东北医学大数据库（Tohoku Medical Megabank, TMM）的324名年龄≥50岁个体的数据集，重点关注NOTCH3、ABCC6、COL4A1、COL4A2、GLA、HTRA1和TREX1基因的MRI标志物及其变异。背景因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、饮酒和吸烟。

研究结果

在ABCC6基因中发现了致病性变异（n=20例），而在其他基因中未发现。为了与包括罕见NOTCH3变异在内的先前研究进行比较（不论其是否具有致病性），我们纳入了24个罕见的NOTCH3功能变异。我们使用基于基因的分析方法（包括负担测试和序列核关联测试SKAT），并在调整了背景因素后，研究了白质高信号（WMHs）与ABCC6/NOTCH3基因之间的关联。唯一显著的发现是：通过SKAT分析，在基本模型（调整了年龄、性别和高血压后）以及完整模型（调整了所有背景因素后），WMH体积与罕见NOTCH3变异之间存在相关性（p=0.045和p=0.027）。我们还分析了颅内主要动脉狭窄/闭塞（ICASO）与易导致ICASO的东亚特异性变异RNF213 p.Arg4810Lys之间的关联，但未发现显著相关性。

结论

本研究表明，NOTCH3基因可能对日本普通人群中的白质高信号体积有一定影响。

利益冲突

F.Y.在Splink Inc.持有股票期权，并收取咨询费用。其他作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

根据ToMMo的隐私政策，个体的数据无法公开。包括本研究参与者在内的约54,000名参与者的基因组变异数据、基因位点及次要等位基因频率已作为54KJPN数据在“日本多组学参考组”（jMorp）[36]中公开。