编辑推荐：
本研究通过长期随访艾伯塔子宫内膜癌队列，深入探讨了体力活动与子宫内膜癌幸存者生存结局的关联，并首次系统性地将主要治疗方案（单纯手术对比手术加辅助治疗）作为效应修饰因素进行分析。研究发现，体力活动对生存结局的影响高度依赖于患者所接受的治疗方案。对于仅接受手术治疗的患者，诊断前满足体力活动指南与较低的无病生存事件风险相关；相反，对于接受手术加辅助治疗的患者，体力活动增加可能显示出更高的风险趋势。这一重要发现挑战了以往将体力活动视为普适性保护因素的认知，强调了在未来癌症生存研究中，必须结合具体的治疗背景来评估生活方式干预的效应，并为制定个体化的运动建议提供了关键的循证依据。
1 引言
体力活动作为癌症治疗的潜力日益显现，但其在不同治疗方案和序列中的探索仍然有限。EPiCC框架和EXACT框架提出，运动对癌症结局的影响可能因不同的癌症治疗组合而异。过去的研究通常将癌症治疗视为混杂变量而非效应修饰因子，因此，体力活动与癌症结局的关联是否因治疗方案而异，以及运动应如何相对于其他治疗定位，目前尚不明确。大多数子宫内膜癌患者接受子宫切除术，部分患者因疾病晚期或风险较高而接受辅助治疗。辅助治疗可能影响体力活动水平，并独立影响复发和死亡风险。因此，理解体力活动在不同治疗方案中是否与生存存在差异关联至关重要。本研究旨在探讨艾伯塔子宫内膜癌队列中，主要癌症治疗（单纯手术对比手术加辅助治疗）是否修饰了体力活动与总生存期和无病生存期的关联。
2 材料与方法
2.1 研究设置与参与者
本分析基于艾伯塔子宫内膜癌队列中的一项队列研究。参与者为2002年至2006年间在加拿大艾伯塔省确诊的原发性子宫内膜癌女性，年龄在30至80岁，能说英语，且无除非黑色素瘤皮肤癌外的癌症史。最终纳入527名接受子宫切除术的参与者进行分析。通过基线及随访期间面对面的访谈收集详细的人口统计学、病史、生活方式和人体测量数据。
2.2 评估
2.2.1 体力活动
使用《终生总体力活动问卷》评估诊断前和诊断后的体力活动，以MET-小时/周/年表示。诊断前体力活动通过回忆从童年到诊断期间的娱乐性、职业性和家务性体力活动来确定。诊断后体力活动在诊断后中位3.4年进行评估。
2.2.2 图表摘录与生命状态
从2006年至2022年，艾伯塔癌症登记处的健康记录技术人员从医疗记录中提取癌症分期、治疗、生命状态、第二原发癌以及复发或进展的信息。所有参与者从癌症诊断之日起随访至死亡或2022年1月27日最后一次记录的生命状态。
2.2.3 协变量
通过病历和自我报告问卷收集相关的人口统计学、临床和生活方式因素，包括诊断时年龄、教育程度、癌症分期和分级、共病情况、吸烟状况、身体质量指数、激素使用史等。
2.3 统计分析
使用描述性统计总结参与者特征。使用多变量Cox比例风险回归模型估计体力活动类别与生存结局关联的风险比和95%置信区间。将诊断前后体力活动数据根据现行指南分为达到与未达到两类，并基于娱乐性中等至高强度体力活动的四分位数变化构建四组分类。对缺失的诊断后体力活动数据使用链式方程多重插补法进行处理。通过纳入交互项评估体力活动类别与治疗类型之间的效应修饰作用，并在每个治疗组内进行分层分析。使用Kaplan-Meier生存曲线比较不同体力活动类别的无病生存结局，并使用对数秩检验评估差异。
3 结果
3.1 参与者特征
在527名参与者中，63.2%仅接受子宫切除术，36.8%接受了子宫切除术加辅助治疗。在中位随访16.7年期间，发生了128例死亡和194例无病生存事件（包括复发、进展、第二原发癌或任何原因死亡）。总生存和无病生存事件类别在两组间存在显著差异。诊断前中位中等至高强度体力活动为2.0 MET-小时/周/年，诊断后略有增加至2.5 MET-小时/周/年。
3.2 体力活动与总生存期的关联
体力活动与总生存期的关联显示，尽管治疗方案与体力活动类别之间的交互作用无统计学显著性，但总体模式表明，在单纯手术组中，增加体力活动或积极改变体力活动依从性显示出较低的总生存事件风险比；而在手术加辅助治疗组中，则显示出更高的风险比趋势。
3.3 体力活动与无病生存期的关联
体力活动与无病生存期的关联显示，诊断前体力活动与主要治疗之间存在显著的交互作用。在完全调整模型中，对于单纯手术组，诊断前达到对比未达到体力活动指南与较低的无病生存事件风险相关；而对于手术加辅助治疗组，则与较高的无病生存事件风险相关。此外，在诊断前后持续达到体力活动指南对比持续未达到指南，与单纯手术组较低的无病生存事件风险相关，但在手术加辅助治疗组中则显示出相反的趋势。
3.4 按体力活动划分的无病生存期生存曲线
Kaplan-Meier生存曲线显示，不同诊断前体力活动类别间的无病生存概率模式在单纯手术组与手术加辅助治疗组之间存在差异。在单纯手术组，达到体力活动指南的组别比未达到组别有更高的无病生存概率趋势；而在手术加辅助治疗组，情况则相反。同样，根据体力活动指南依从性变化的四分类别划分的无病生存概率模式在两组间也存在差异。
3.5 其他分析
使用完整病例分析的敏感性结果显示，交互项不再显著，但关联的方向和幅度与插补分析基本一致，甚至略强。评估基线共病状态和身体质量指数是否因分期和分级而异，结果显示这些特征在不同分期或分级间没有实质性差异。
4 讨论
本研究应用新的分析方法重新审视了体力活动与生存结局的关联，并考虑了主要治疗方案对这些关联的影响。首先，诊断前体力活动与主要治疗在无病生存期上存在显著的交互作用，但在总生存期上没有。这表明诊断前体力活动对癌症复发和进展的保护作用在接受局部和/或强度较低治疗方案的患者中可能更为明显。其次，从诊断前到诊断后体力活动的变化也与生存存在差异关联，这取决于主要治疗。在单纯手术组中，维持高中等至高强度体力活动对比持续低水平，显示出更低的无病生存事件风险比；而在手术加辅助治疗组中则显示出更高的风险比趋势。
本研究最一致的模式是，尽管大多数关联未达到统计学显著性，但总体而言，在单纯手术组中，维持或持续高水平的体力活动倾向于显示出更低的总生存和无病生存事件风险比；而在手术加辅助治疗组中则显示出更高的风险比。这表明体力活动与生存的关联因治疗方案而异。系统性治疗可能诱导代谢失调或炎症变化，这可能削弱规律体力活动通常带来的生理益处，如增强免疫监视和胰岛素敏感性。对于接受辅助治疗的患者，中等至高强度体力活动的额外压力可能会加剧系统性治疗的不良反应，从而可能抵消体力活动增加的好处。相反，对于仅接受手术治疗的子宫内膜癌患者，体力活动可能作为一种有效的辅助疗法，通过改善代谢功能、免疫调节和减少炎症等途径，与良好的结局相关。
总之，本研究强调了在癌症生存研究中，当检查生活方式与结局关系时需要考虑治疗背景的重要性，并有助于为未来制定个体化的运动建议提供信息。
