《Biological Reviews》：Host, vector, and parasite dynamics: exploring intrinsic and extrinsic factors shaping tick-borne filarial nematode transmission
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这篇综述系统探讨了影响蜱传丝虫线虫成功传播的关键因素。文章借鉴双翅目媒介系统的研究，深入剖析了蜱的生物学特性（如生活史阶段、解剖屏障和免疫应答）以及外部生态与环境条件（如宿主运动、温度、湿度）如何共同影响线虫在蜱体内的发育与传播，指出了当前研究的诸多知识空白，并强调了需要采用多学科整合和基于生态系统的视角来理解宿主、媒介和环境在传播中的关联性。
蜱传丝虫线虫是一类复杂且研究不足的寄生虫，它们依赖蜱作为媒介在脊椎动物宿主间传播。这篇综述旨在探讨塑造其成功传播的内在与外在因子，以期为理解其传播动态和潜在的健康影响提供框架。
I. 引言
丝虫线虫（Nematoda: Filarioidea）是具有复杂生活史的寄生性蠕虫，需要节肢动物媒介和脊椎动物宿主来完成其生命周期。虽然蚊子、吸血蝇和跳蚤是其最著名的媒介，但蜱（Acari: Ixodida）也是数种丝虫线虫的生物媒介。然而，蜱传丝虫线虫的传播机制仍知之甚少。这类线虫属于Onchocercidae科，主要包括Acanthocheilonema、Cercopithifilaria、Cruorifilaria、Monanema和Yatesia等属。它们通常对脊椎动物宿主的病理影响有限，但部分物种，如Cercopithifilaria johnstoni，可导致显著的皮肤和眼部免疫病理。理解蜱传丝虫线虫的传播动态，需要整合媒介生物学、寄生虫学和生态学等多学科知识。
II. 影响蜱传丝虫线虫传播动力学的潜在因素
传播动态由内在（与媒介和寄生虫生物学相关）和外在（与环境及生态背景相关）因素的复杂相互作用驱动。
(1) 内在因素影响传播
(a) 蜱的生活史阶段及其在丝虫线虫传播中的作用
蜱的生活史阶段——幼虫、若虫和成虫——在丝虫线虫的获取、维持和传播中可能扮演不同角色，构成了复杂的媒介-寄生虫关系。微丝蚴（MF）在被蜱摄食后，需在蜱肠道内经历三个幼虫阶段（L1、L2、L3）的发育，最终成为感染性第三期幼虫（L3）。发育时间因具体的蜱-线虫物种组合而异（见表1）。幼虫蜱可在长时间吸血（通常3-7天）期间从脊椎动物宿主获取微丝蚴。经期传播（即寄生虫随蜱蜕皮过程而存活）对这些幼虫期获取的寄生虫的生存至关重要。例如，Acanthocheilonema dracunculoides和Monanema marmotae的微丝蚴在被幼虫蜱获取后，需等到蜕皮为若虫阶段才能完成发育。若虫阶段获取的微丝蚴可经期发育至成虫阶段，并由成虫蜱在吸血时传播L3幼虫。成虫蜱因其更长的附着时间（通常5-11天），可能成为更高效的媒介，增加了获取微丝蚴和传播L3的机会。
(b) 蜱对丝虫线虫发育和传播的解剖屏障
丝虫线虫幼虫在蜱体内从被摄食的微丝蚴发育为最终传播的L3，必须克服多重解剖屏障，这构成了显著的物理挑战。微丝蚴被摄食后，首先积累在蜱肠道系统，随后需穿透中肠上皮，进入血腔发育，最终迁移至口器进行传播。具体机制尚不清楚，但在蚊媒系统中，微丝蚴会利用蛋白水解酶和机械力在数小时内穿透中肠。蜱的长时间吸血特性使得精确确定微丝蚴发育时间线变得困难。发育为L3阶段后，感染性幼虫被发现在特定解剖位置，如Cercopithifilaria bainae的L3存在于Rhipicephalus sanguineus s.l.的唾液腺腺泡中，Monanema marmotae的L3存在于Ixodes cookei的唾液腺导管中。唾液腺是病原体传播的关键部位，其分泌的免疫调节因子和抗凝分子可能影响病原体生存和传播。线虫也可能利用化学趋化信号在媒介组织内导航。
(c) 蜱的免疫应答
蜱传病原体的成功传播依赖于其规避蜱免疫防御的能力。蜱依赖先天免疫来对抗入侵病原体，包括细胞免疫（由血细胞介导，执行吞噬、结节形成和包裹等功能）、体液免疫（涉及抗菌肽（AMP）、溶菌酶、补体样蛋白和凝集素等可溶性因子）和酶免疫（通过蛋白酶、蛋白酶抑制剂和活性氧物种）。关于蜱-丝虫线虫关系中免疫逃避策略的了解甚少，但可以从其他线虫-节肢动物系统中获得启示。蚊媒丝虫线虫采用多种策略来抑制媒介免疫防御，包括解剖隔离、伪装、干扰策略、分子拟态、通过分泌免疫调节分子主动抑制媒介免疫力，以及分泌包含微小RNA（miRNA）等生物活性分子的细胞外囊泡（EV）来操纵宿主免疫反应。丝虫线虫还可能利用超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶来中和免疫反应中产生的活性氧分子。线虫的发育阶段可能影响其免疫相互作用，微丝蚴可能比后期阶段表现出更强的抵抗力。
(d) 种内变异与宿主特异性适应
线虫物种内的遗传和表型变异（种内变异）可能使丝虫线虫种群的宿主特异性模式复杂化。这在蚊媒系统中已有充分记载，但在蜱传丝虫线虫中基本缺乏可比数据。例如，蚊媒的Wuchereria bancrofti不同遗传株在不同媒介中的发育能力不同。蜱传病原体也存在类似模式，如Borrelia burgdorferi和Anaplasma phagocytophilum的不同遗传谱系在不同Ixodes物种中的生存和繁殖能力存在差异。虽然蜱传丝虫线虫的种内变异尚未见记载，但同一属内的不同物种与特定的宿主-媒介组合相关。例如，Cercopithifilaria属中，C. bainae在狗中由R. sanguineus s.l.传播，C. rugosicauda在狍中由Ixodes ricinus传播。有限的记录可能反映了检测频率低，而非实际的生物学模式。
(e) 蜱传病原体中潜在的微丝蚴周期性与增强现象
在非蜱媒介传播的丝虫线虫中观察到的两个重要现象——微丝蚴周期性和增强现象——在蜱传系统中仍未探索。微丝蚴周期性是指微丝蚴在脊椎动物宿主血液和组织中浓度的周期性波动，受昼夜节律和生理信号调节。在蚊媒系统中，这种周期性与媒介吸血模式和宿主活动同步。然而，由于蜱的吸血行为根本不同（附着数天至数周），蚊媒系统中观察到的经典周期性模式对蜱传可能不那么相关。相反，微丝蚴的可用性可能受蜱饱血的不同阶段而非宿主昼夜活动模式的影响。对啮齿动物皮肤丝虫线虫的研究表明，它们不显示规律的昼夜节律（即非周期性），而是当宿主退回洞穴导致环境温度下降时，微丝蚴会聚集到皮肤组织。这种温度依赖性而非时间依赖性的周期性，表明其适应宿主行为和微生境，也可能适用于蜱传系统。有证据支持特化的、位点特异性的周期性模式，例如观察到微丝蚴在蜱附着点下方积累，表明蜱吸血会触发局部微丝蚴募集。
微丝蚴增强现象是指微丝蚴如何促进其他病原体在节肢动物媒介体内跨屏障传播。在蚊媒系统中，微丝蚴利用头钩和蛋白水解酶穿透中肠上皮，产生微损伤，为病毒、细菌或原虫从血餐进入血腔提供了通道，使原本不具媒介能力的媒介获得传播能力。如果蜱体内存在类似机制，微丝蚴诱导的穿孔可能加速各种蜱传病原体的传播时间线，或将非媒介转变为媒介，对疾病传播具有重要的流行病学意义。
(2) 外在因素影响传播
(a) 生态因素
(i) 蜱-宿主关系与运动介导的传播
蜱展示出一宿主、二宿主或三宿主生活史。与一宿主和二宿主蜱相比，三宿主蜱可能有更多机会从感染的脊椎动物宿主获取微丝蚴。蜱-丝虫线虫系统被认为表现出高度的宿主特异性，尽管某些蜱媒介具有更广泛的吸血模式，但它们似乎只能成功地将丝虫线虫传播给特定的脊椎动物宿主。宿主的运动促进了蜱的地理扩散和遗传交流，进而促进了它们所携带的丝虫线虫的传播。候鸟季节性迁徙可以在洲际距离上运输蜱及其相关病原体，而哺乳动物的运动通过日常觅食和家域活动影响蜱的获取和丝虫线虫的分布。人类活动，如国际宠物贸易、携带宠物的旅游和牲畜运输，也可能通过促进受感染宠物（和野生动物）及其蜱的远距离运输来影响传播。
(ii) 跨生态界面的潜在传播动态
自然环境和人工改造环境之间的边界是寄生虫交换的关键区域，寄生虫可以通过蜱媒介和宿主运动在不同生态背景间移动。这些界面为传播创造了机会。例如，人类向野生环境的 encroachment 使得寄生虫可以通过共享的蜱媒介从野生动物储存库传播到家养宿主。在 urban-sylvatic界面，R. sanguineus s.l.在城市环境中繁殖，在狗之间维持Cercopithifilaria物种传播的同时，可能扩展到经常光顾城市公园的城市适应型野生动物。这些复杂的生态关系受到人类活动的促进。然而，这些生态传播动态在很大程度上仍是理论性的，因为尚未对相连生态背景中同时发生的蜱传丝虫线虫感染进行系统研究。
(b) 环境因素：温度与湿度效应
温度可能是一个主要驱动因素，影响蜱的生物学特性，并可能影响线虫在蜱媒介内的发育。对蜱而言，较高的温度通常会加速发育并增加活动，导致更频繁的寻主行为和传播机会。对于丝虫线虫，较高的温度往往会加速幼虫发育，可能缩短在节肢动物媒介中发育至L3期的外潜伏期。气候变化可能会改变蜱及其脊椎动物宿主的地理分布和物候，因此了解线虫发育的环境阈值将变得越来越重要。湿度是另一个可影响蜱和丝虫线虫生存的因素。蜱在离宿时期特别容易干燥，低湿度会降低其生存率和活动水平。当蜱附着在穿越不同微气候带的宿主身上时，附着的蜱会经历变化的湿度条件，这可能影响其内部生理和被摄入微丝蚴的生存。温度与湿度之间的相互作用可能创造了复杂的生态位，决定了蜱媒介的地理分布和季节性活动，进而可能影响丝虫线虫的传播。光周期、海拔和景观特征等其他环境变量也可能在丝虫线虫传播中发挥重要作用。
III. 结论
本综述突出了蜱传丝虫线虫传播中亟需系统研究的关键知识空白。尽管这些寄生虫在全球有记录，但其生物学的基本方面仍未探索。理解微丝蚴在皮肤组织中的周期性和密度模式，特别是蜱吸血期间是否发生位点特异性积累，是一个重要的研究重点。对丝虫线虫穿透蜱解剖屏障和逃避免疫应答的机制的分子表征，以及对微丝蚴可能促进共感染病原体传播的潜在增强现象的研究，都需要迫切关注。方法学进步对该领域的进展至关重要。需要开发用于检测和定量蜱及脊椎动物宿主中丝虫线虫感染的标准方案。先进的成像技术可以可视化线虫通过蜱组织的迁移路径。比较基因组学研究可能识别关键兼容性因素。in vitro蜱组织模型将实现对目前方法无法研究的宿主-寄生虫相互作用的受控研究。随着气候变化改变蜱及其脊椎动物宿主的地理分布和物候，了解线虫发育的环境阈值将变得越来越关键。需要在从野生到城市环境的生态梯度上进行系统的野外调查，以记录感染流行率和传播模式。丝虫线虫对脊椎动物宿主和蜱媒介的宿主特异性作用需要通过实验传播研究来澄清。内在因素（解剖屏障、免疫应答、寄生虫适应）和外在因素（宿主运动、生态界面、环境条件）之间复杂的相互作用创造了一个多方面的传播系统，这对传统的虫媒疾病研究方法提出了挑战。推进我们的理解需要整合分子生物学、生态学和环境科学的视角。只有通过这种跨学科方法，我们才能充分阐明这些被忽视但可能重要的寄生虫的传播动态，并为在不断变化的全球环境中制定基于证据的管理策略奠定基础。
