绝经时间与肌肉减少症风险相关的代谢组学特征：来自英国生物银行的68,064名女性的数据

《Maturitas》：Time since menopause and a circulating metabolomic signature for sarcopenia risk: Data from 68,064 women from the UK Biobank

本研究利用英国生物银行数据，通过代谢组学分析发现86个代谢物（涉及脂质、氨基酸代谢等）与时间自更年期呈显著关联，构建了代谢组学特征。结果显示该特征独立增加肌少症风险（OR=1.06），并中介了13.3%的更年期时长与肌少症关联。该特征揭示了激素更替后代谢紊乱与肌肉功能衰退的分子机制，为早期风险分层提供新生物标志物。

　　

张小雨|谢波|傅春英|王琪|李娟|朱东山

中国山东大学齐鲁医学院公共卫生学院流行病学系，济南

摘要

背景

与更年期相关的代谢变化可能会增加患肌肉减少症（sarcopenia）的风险，然而，关于生殖衰老的纵向维度——即自更年期以来的时间——尚未通过创新的代谢组学策略进行研究，这种策略能够捕捉动态的多途径代谢变化，并构建一个与自更年期时间相关的经过验证的代谢组学特征。我们的目标是：（1）识别与自更年期时间相关的血浆代谢组学特征；（2）评估自更年期时间和代谢组学特征与肌肉减少症及其组成部分之间的独立关联；（3）量化这一特征所起的中介作用。

方法

我们分析了来自英国生物银行（UK Biobank）的68,064名自然绝经后的女性（其中4,406人患有肌肉减少症），并在5,971名接受重复评估的女性中验证了研究结果。自更年期时间定义为基线年龄减去自然绝经时的年龄。使用核磁共振光谱技术（nuclear magnetic resonance spectroscopy）测定了251种血浆代谢物。通过弹性网络回归（elastic net regression）方法得出了与自更年期时间相关的代谢组学特征，并通过相关性分析进行了验证。多变量逻辑回归（multivariable logistic regression）估算了肌肉减少症、低力量（low strength）、肌肉质量（mass）和运动表现（performance）的比值比（odds ratios，ORs），并通过自助法（bootstrapping）评估了中介效应。

结果

与自更年期时间相关的代谢组学特征包含了86种代谢物，这些代谢物涉及脂质、氨基酸和糖酵解途径，与肌肉生理学中的能量代谢和蛋白质稳态密切相关（基线相关系数r = 0.27，P < 0.001）。每增加5年的自更年期时间，患肌肉减少症的风险增加（OR = 1.13，95%置信区间1.09–1.16）；代谢组学特征评分每增加1个标准差，患肌肉减少症的风险也相应增加（OR = 1.06，95%置信区间1.02–1.10）。该代谢组学特征解释了自更年期时间与肌肉减少症之间13.3%的关联。

结论

一种独特的多途径代谢组学特征可以追踪自更年期时间，并部分介导其与肌肉减少症之间的关联。这种特征反映了脂质和氨基酸代谢的协调失调，可能为生殖衰老与绝经后肌肉衰退之间的分子联系提供依据，并具有作为早期风险分层的无创生物标志物的潜力。

引言

肌肉减少症被定义为一种进行性的、全身性的骨骼肌疾病，其特征是肌肉力量和肌肉质量的加速丧失[1]。这些不良后果包括跌倒、功能下降、住院、虚弱、心血管代谢疾病、慢性呼吸系统疾病以及死亡率[2],[3],[4],[5],[6]，强调了了解肌肉减少症发病机制的临床紧迫性。系统评价发现，根据不同的分类和临界值，老年人群中肌肉减少症的患病率在10%到27%之间；值得注意的是，使用国际肌肉减少症工作组（International Working Group on Sarcopenia）的分类标准时，女性的患病率（17%）高于男性（12%）[7],[8]。

除了生理年龄的增长外，更年期带来的生殖衰老还会带来特定的代谢负担，可能加剧肌肉衰退。更年期是女性生命中的一个关键生理转变期，其代谢变化可能会持续多年并产生长期的健康影响。绝经后女性患肌肉减少症的风险更高[9]，而且早期绝经的女性比绝经时年龄正常的女性更易患肌肉减少症[10]。以往的研究大多将更年期视为一个静态的暴露变量，忽略了绝经后发生的动态变化。相比之下，自更年期以来的时间（即从绝经年龄到当前年龄的持续时间）可能是评估更年期代谢影响的关键指标。更年期会引发一系列代谢变化，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol）水平升高、残余胆固醇（remnant cholesterol）增加、LDL颗粒大小减小以及特定氨基酸、脂肪酸和炎症标志物浓度上升[11],[12]。然而，探索绝经后持续时间、代谢组学特征与肌肉减少症之间联系的研究仍然很少。目前尚不清楚将绝经后时间与肌肉减少症联系起来的具体代谢途径，也不清楚这些代谢特征是否在两者之间的关联中起中介作用。

代谢组学技术的最新进展为研究疾病机制提供了新的视角。代谢组学通过高通量测量血液或其他生物样本中的代谢物，提供了对动态代谢状态的全面了解，反映了遗传因素和环境因素之间的相互作用，同时有可能揭示疾病途径。与先前的证据一致，研究表明特定的代谢组学特征与肌肉减少症密切相关[13],[14]。例如，异亮氨酸（isoleucine）、肉碱（carnitine）、肌酐（creatinine）、肌肽（carnosine）、尿酸（uric acid）和氨基酸瓜氨酸（citrulline）已被确定为肌肉减少症的潜在生物标志物[15],[16]。识别与绝经后时间相关的代谢特征并探索它们与肌肉减少症之间的关系，可以为理解绝经后肌肉减少症的机制提供新的见解，并为绝经后女性的精准预防和干预策略提供依据。

绝经后雌激素水平的下降会影响与肌肉生理学相关的多个代谢途径。雌激素活性降低会损害脂肪酸氧化，改变蛋白质代谢，并促进胰岛素抵抗，从而加速肌肉质量和功能的丧失。这些机制为代谢变化与肌肉减少症之间的联系提供了生物学基础，也说明了探索代谢组学特征以阐明激素替代疗法如何调节这些途径的必要性。

因此，我们利用英国生物银行的大规模代谢组学数据，识别出与自更年期时间相关的可重复的代谢特征，并确定其与肌肉减少症及其表型组成部分之间的独立关联和中介作用。

研究设计和参与者

本研究遵循了《加强流行病学观察性研究报告》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology, STROBE）指南，详细内容见补充表S1[17]。英国生物银行是一项大规模的基于人群的前瞻性队列研究，2006年至2010年间招募了超过50万名40-69岁的参与者。招募工作在英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心进行，参与者接受了全面的基线评估。所有参与者均提供了书面同意。

参与者特征

本研究基线时有68,064名参与者，首次重复评估时有5,971名参与者。参与者的平均（标准差）基线年龄为60.1岁（5.4岁），其中大多数为白人（96.7%）。基线时，4,406人患有肌肉减少症。与没有肌肉减少症的人相比，患有肌肉减少症的人平均年龄更大（61.5岁 vs 60.0岁），受教育程度较低的比例更高（≤12年：72.8% vs 62.1%），收入也较低（≤30,999英镑：70.3% vs 57.9%）。

研究结果总结

通过弹性网络回归分析，本研究确定了86种与自更年期时间（TSM）显著相关的代谢物，这些代谢物主要参与脂质、脂肪酸和氨基酸的代谢。代谢组学特征每增加一个标准差，患肌肉减少症的风险会有轻微但统计学上显著的增加。尽管在个体水平上效应大小较小，但

结论

本研究强调了自更年期时间（TSM）、代谢组学特征与肌肉减少症之间的显著关联，表明绝经后的代谢变化与肌肉功能下降密切相关。通过识别反映绝经后进展的代谢组学特征，我们发现特定的代谢改变——尤其是那些涉及脂蛋白亚类、脂蛋白内的相对脂质浓度和氨基酸的改变——在两者之间的关联中起中介作用。

作者贡献

张小雨负责数据分析并起草了原始手稿。

谢波负责数据分析并起草了原始手稿。

傅春英负责数据整理。

王琪负责数据整理。

李娟对手稿的重要内容进行了修订。

朱东山参与了概念构思和方法设计，参与了手稿的起草，并负责校对工作。

伦理批准

英国生物银行获得了国家卫生服务西北多中心研究伦理委员会（National Health Service North West Centre for Multi-centre Research Ethics Committee）的伦理批准（参考编号：21/NW/0157）。所有参与研究的个体都已在英国生物银行招募过程中获得了知情同意。

数据来源和同行评审

本文未经委托撰写，经过了外部同行评审。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China，项目编号：82273702）、中国国家重点研发计划（National Key Research and Development Program of China，项目编号：2022YFC2703800）、山东省优秀青年学者科学基金（Overseas，项目编号：2022HWYQ-030）以及泰山学者项目专项基金（Taishan Scholars Project Special Fund，项目编号：tsqnz20221103）的支持。

数据共享与合作

本研究使用了英国生物银行的数据资源，数据来源为：https://www.ukbiobank.ac.uk

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢所有参与本研究的人员以及所有资助方的支持。