循环长链非编码RNA（lncRNAs）在脑血管畸形内皮细胞中的表达特征

脑动静脉畸形（bAVM）和脑 cavernous 畸形（CCM）微血管病变中lncRNA差异表达及ceRNA机制研究。通过RNA-seq比较bAVM/CCM内皮细胞与正常脑微血管内皮细胞（HBMECs）lncRNA表达，发现bAVM患者血及内皮细胞中MIR497HG等5种lncRNA显著高表达，CCM患者中FGD5-AS1等2种lncRNA上调，XIST等4种下调。这些lncRNAs可能通过miRNA竞争性内源RNA轴调控血管分化、平滑肌细胞功能及Rho-GTP酶等信号通路，为鉴别诊断和治疗靶点提供新方向。

　　

摘要

在脑血管畸形中，脑动静脉畸形（bAVM）和脑海绵状畸形（CCM）主要影响微血管。脑动静脉畸形起源于小动脉，这是由于内皮分化标志物表达受损所致；而脑海绵状畸形则是由于异常的血管生成反应引起的。lncRNA领域的最新研究将竞争性内源性RNA（ceRNA）即lncRNA–miRNA–mRNA轴的紊乱与多种病理状况的发展联系起来。然而，这一机制在脑血管畸形中的研究仍较为有限。基于RNA-seq数据和富集分析，我们发现了从bAVM和CCM活检样本中分离出的内皮细胞（ECs）中差异表达的lncRNA基因。我们同时从这些内皮细胞和更大规模患者群体的血液样本中提取了RNA，并通过定量实时PCR技术比较了病变内皮细胞与人类脑微血管内皮细胞（HBMECs）之间的基因表达情况，以及患者血液样本与健康对照组之间的基因表达差异。我们发现了五个在bAVM患者的内皮细胞和血液样本中均过表达的lncRNA基因：MIR497HG、RMST、SNHG6、SOX2-OT和ZSCAN16-AS1。在CCM内皮细胞中，FGD5-AS1和SNHG12的表达上调，而XIST、NORAD、SNHG29和LINC0066的表达则下调。这些lncRNA作为miRNA的“分子海绵”，作用于与相应表型发生相关的转录本。具体而言，与bAVM表型最相关的两个富集通路是动静脉分化和血管平滑肌细胞功能；而对于CCM表型，最相关的通路包括Rho-GTP酶、Delta-Notch和VEGF信号通路。这些数据为进一步阐明bAVM和CCM的发病机制、鉴别诊断及潜在治疗策略提供了新的研究方向。

图形摘要

为了研究脑血管畸形中的竞争性内源性RNA（ceRNA）lncRNA–miRNA–mRNA轴，我们比较了从脑动静脉畸形（bAVM）标本中分离出的内皮细胞（ECs）与人类脑微血管内皮细胞（HBMECs）之间的长非编码RNA（lncRNAs）表达谱，以及从脑海绵状畸形（CCM）活检样本中分离出的内皮细胞与HBMECs之间的表达谱。此外，还比较了患者与健康受试者的生殖系DNA中的lncRNA表达情况。研究结果显示，在bAVM和CCM的内皮细胞中分别有六种和两种lncRNA的表达增加，在患者的血液样本中也观察到这种增加；而在CCM内皮细胞和患者的血液样本中则有四种lncRNA的表达减少。这些数据提示bAVM和CCM的发病机制中存在新的ceRNA–miRNA–mRNA轴，这些轴可能适用于早期鉴别诊断和潜在的治疗靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

完整的转录组数据可在Sequence Read Archive（SRA）中获取，BioProject ID为PRJNA656789。