整合转录组学和代谢组学分析揭示了伊卡里汀（Icaritin）对高脂饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病的保护机制

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的冰片醇（ICT）治疗机制研究。通过高脂饮食建立小鼠模型和PA诱导的体外肝细胞模型，结合转录组与代谢组学分析，证实ICT通过靶向GSTA1蛋白恢复苯基丙酮酸代谢，改善脂质代谢紊乱和氧化应激，其机制涉及糖原代谢、脂代谢及抗氧化通路。分子对接和CETSA验证ICT与GSTA1的直接结合，基因敲除实验确认其关键作用。研究为MASLD提供新治疗靶点。

　　

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种常见的慢性肝病。Icaritin（ICT）显示出潜在的肝脏保护作用，但其对MASLD的保护机制仍不清楚。本研究旨在探讨ICT治疗MASLD的疗效，并阐明其潜在的分子机制。通过高脂饮食（HFD）建立MASLD小鼠模型，持续12周，并在4周内给予或不给予ICT。使用棕榈酸（PA）在AML12肝细胞中诱导体外模型。研究采用了组织学、生化、转录组学（RNA-Seq）、代谢组学和脂质组学分析方法。通过分子对接、细胞热位移测定（CETSA）和基因敲低技术验证了关键靶点。ICT治疗改善了HFD引起的肝脏脂肪变性、血脂异常，并逆转了胆固醇逆向转运基因的抑制。通过RT-qPCR验证了RNA测序识别的关键基因的表达情况。转录组学和代谢组学的整合分析表明，ICT改变了转录组和代谢组学特征，突出了糖原代谢、脂质代谢和抗氧化反应的关键通路。在体内和体外实验中，ICT均逆转了GSTA1表达的下调。分子对接和CETSA证实ICT与GSTA1蛋白之间存在直接结合作用。在AML12细胞中敲低GSTA1会消除ICT的保护效果。ICT通过靶向GSTA1介导的代谢重编程来缓解MASLD的进展，为ICT作为MASLD治疗的新候选药物提供了理论基础。

图形摘要

该图形摘要展示了代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）中的GSTA1–苯丙氨酸丙酮酸轴以及Icaritin（ICT）的治疗效果。多组学（RNA-seq和代谢组学）分析表明GSTA1是调节苯丙氨酸丙酮酸水平并减轻氧化应激的关键因子。在高脂饮食（HFD）诱导的MASLD中，GSTA1的表达下调会导致苯丙氨酸丙酮酸水平降低，脂质代谢紊乱，增加活性氧（ROS）引起的损伤，从而促进脂肪变性。ICT治疗可恢复GSTA1的表达，提高苯丙氨酸丙酮酸水平，使脂质恢复正常，减轻氧化应激，并延缓MASLD的进展。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成的RNA-seq数据已存入中国科学院北京基因组研究所大数据中心的基因组序列档案库（GSA），编号为CRA035555。非靶向（MTBLS13525）和靶向（MTBLS13548）代谢组学数据已存入MetaboLights数据库。其他相关数据可向通讯作者索取。