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EBV感染是导致多发性硬化症的重要环境因素，其潜伏感染与神经炎症及B细胞活化密切相关，但病毒不足以单独致病。研究聚焦于靶向EBV相关分子如EBNA1和EBNA2，开发特异性疗法（如小分子抑制剂、疫苗及细胞疗法），以降低对整体免疫系统的副作用。
Samantha S. Soldan | Troy E. Messick | Paul M. Lieberman
费城威斯塔研究所（The Wistar Institute）先进治疗中心，宾夕法尼亚州19104
摘要
多发性硬化症（MS）是一种由自身免疫介导的脱髓鞘疾病，具有复杂的多因素风险因素。目前已明确，Epstein-Barr病毒（EBV）感染是导致MS最重要的环境风险因素（Bjornevik等人，2022年）。纵向研究表明，EBV感染发生在疾病发作之前，初次感染的年龄和严重程度与疾病风险增加相关，而未感染者患MS的风险非常低（Bjornevik等人，2023年；Cortese等人，2025年）。越来越多的共识认为EBV感染是MS发病的关键协同因素。然而，EBV是一种普遍存在的病原体，全球成人中的血清阳性率高达90-95%，这表明该病毒可能是疾病发生的必要条件，但并非充分条件。此外，越来越多的研究在MS病灶中检测到了EBV阳性B细胞以及潜伏性和裂解性蛋白或转录本（Hassani等人，2018年；Magliozzi等人，2013年；Moreno等人，2018年；Orr和Steinman，2025年；Serafini等人，2010年；Tzartos等人，2012年；Veroni等人，2018年）。但这些发现因研究结果不一致、MS患者病灶类型和位置的多样性以及疾病在患者一生中的演变而变得更加复杂。因此，EBV在MS病理生物学中的致病机制尚未完全明确，关于针对EBV的特异性治疗干预措施也存在疑问。本文讨论了我们对EBV在MS发病和进展中作用的最新认识，并探讨了抑制EBV驱动的炎症和神经病理学的潜在途径。
章节摘录
EBV生命周期和致病机制
EBV属于γ疱疹病毒家族，与其他疱疹病毒一样，可以建立终生潜伏状态，并定期重新激活（图1）。EBV初次感染主要影响幼稚型和静息型CD21+B淋巴细胞，这些细胞容易被EBV转化为具有浆母细胞和记忆表型的永生化淋巴母细胞，在这些细胞中EBV基因组DNA可以持续存在数十年（Thorley-Lawson，2015年）。病毒重新激活是偶发的，用于补充长期潜伏的病毒。
EBV作为癌症的致病因子
历史上，EBV最著名的是作为一种与多种淋巴瘤和上皮癌相关的肿瘤病毒，每年导致约20万例癌症病例（Farrell，2019年；Shannon-Lowe和Rickinson，2019年）。对于大多数EBV相关的癌症，可以从肿瘤细胞中分离出EBV DNA和基因产物，并在实验模型中证明其具有致癌活性。尽管直接证据表明EBV与MS病灶或中枢神经系统（CNS）的病理过程有关，但仍存在一些重要发现。
EBV感染在MS中的作用
已经提出了多种机制来解释EBV如何触发或推动MS的发展，这些机制已被广泛研究（Aloisi等人，2023年；Bar-Or等人，2020年；Lanz等人，2023年；Laurence和Benito-Leon，2017年；Lindsey，2025年；Soldan和Lieberman，2023年；SoRelle和Luftig，2025年；Thomas等人，2023b年；Wahbeh和Sabatino，2025年）。EBV感染对宿主免疫系统有深远且持久的影响，具体结果取决于多种变量，包括宿主和病毒本身。增加致病性EBV感染导致MS风险的其他因素
MS的发病风险受多种遗传和环境因素的影响（Dobson和Giovannoni，2019年；Vandebergh等人，2022年；Waubant等人，2019年）。女性性别是一个主要风险因素，女性与男性的比例约为3:1，在某些地区这一比例甚至高达4:1。关键的环境因素包括吸烟和居住在高纬度地区，这可能通过降低维生素D的可用性进一步损害免疫调节功能。宿主的遗传背景对MS的发病也有重要影响。
针对MS的B细胞靶向疗法
目前MS的标准治疗方法包括多种免疫靶向疗法，但缺乏针对EBV的选择性治疗（图2）。CD20+ B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗、奥克利珠单抗）仍然是治疗复发-缓解型MS（RRMS）最有效的方法之一（Hauser等人，2025年；Hauser等人，2023年）。针对VLA4整合素CD49b的抗体（如纳他珠单抗）也能有效阻止淋巴细胞进入中枢神经系统（Khoy等人，2020年），但存在JC病毒重新激活的风险。
选择性靶向EBV治疗MS
选择性靶向EBV阳性B细胞相比现有标准治疗方法具有多种潜在优势。针对病毒特异性特征的疗法有望提高治疗效果，同时减少不必要的免疫抑制。理想情况下，应选择能够仅消除导致病理过程的EBV感染细胞的靶点。
EBNA1作为小分子干预的潜在靶点
EBNA1已被认为是抑制EBV潜伏感染的一个有吸引力的靶点（Jiang等人，2018年；Oumata等人，2025年）。EBNA1对于潜伏感染期间EBV的基因组维持和转录调控至关重要（Frappier，2015年；Leight和Sugden，2000年）。EBNA1属于一个小的病毒同源物家族，包括KSHV LANA、HPV E2和HHV6 IE2（Nishimura等人，2017年），但在人类蛋白质组中没有其他同源物（De Leo等人，2020年）。
除EBNA1之外的EBV靶点
除了EBNA1抑制剂外，EBV的其他生物学特征也可能为治疗提供机会。EBNA2在遗传和表观遗传学上都被证明对EBV的永生化及B细胞转化至关重要（Mrozek-Gorska等人，2019年）。缺乏EBNA2的病毒无法实现B细胞转化（Pich等人，2019年；Schlee等人，2004年），且宿主基因组中的EBNA2结合位点与MS高风险等位基因密切相关。
疫苗
EBV特异性疫苗被认为是预防EBV初次感染的最有前景的方法。设计用于预防和减少初次感染的疫苗有望降低EBV相关疾病（包括MS）的发病率。虽然目前的疫苗技术难以实现能够完全清除EBV潜伏状态的免疫保护，但EBV疫苗接种可能改善对EBV的免疫控制，从而降低疾病风险。
基于细胞的治疗
过继T细胞疗法已被证明对治疗EBV相关的B细胞恶性肿瘤有效（Heslop等人，2021年）。早期研究使用的是自体T细胞，而最近的研究则使用了对LMP1具有反应性的HLA兼容异体T细胞（Smith和Khanna，2023年）。一项二期随机、双盲、安慰剂对照试验（EMBOLD）评估了这些异体T细胞在进展型MS患者中的疗效和安全性（Shahid等人，2025年）。
结论
总体而言，越来越多的流行病学、遗传学、免疫学和机制学证据支持EBV在MS发病机制中的致病作用，但它并非一种普遍致病的感染，而是在遗传和免疫易感个体中发挥作用的驱动因素。来自EBV相关恶性肿瘤的研究、关于致病性EBV感染B细胞亚群的新兴数据以及病毒靶向策略的进步，共同支持了一个模型，即EBV的持续感染
资金来源
资助方为本综述所述的研究和相关人员薪酬提供了支持。资助方未参与本文的任何决策或材料内容。
未引用的参考文献
Thomas等人，2023a；Tzartos等人，2012年；Cortese等人，2025年；Zhang等人，2025年；Gouzouasis等人，2025年；Bjornevik等人，2022年；Li等人，2025年；Lin等人，2025年；Bjornevik等人，2023年；Magliozzi等人，2013年；Serafini等人，2010年
CRediT作者贡献声明
Samantha S. Soldan：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、资金筹集、概念构思。
Troy E. Messick：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、资金筹集、概念构思。
Paul M. Lieberman：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、资金筹集、概念构思。
利益冲突声明
PML和TEM参与了目前处于临床试验阶段的EBNA1抑制剂的专利申请。PML是Vironika LLC的创始人，并因在GSK、Merck、Pfizer和Sanofi的顾问委员会工作而获得了报酬。
致谢
本研究得到了美国国防部（Award Number: HT9425-23-1-1049）和NCI（R01 CA259171）的支持。
