靶向肿瘤引流淋巴结的脊髓灰质炎病毒联合疗法重塑胶质瘤免疫微环境

《Cancer Immunology Research》：PVSRIPO homes to secondary lymphatic organs after IT treatment in murine CT... Free

本研究创新性提出“瘤内+颈周淋巴输注”双位点脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO）联合疗法，通过激活肿瘤引流淋巴结（tdLN）中树突状细胞（DC）的I型干扰素（IFNI）信号通路，显著增强抗胶质瘤免疫应答。该策略为改善脑肿瘤免疫治疗疗效提供了新靶点，相关临床试验（NCT06177964）已启动。

　　

肿瘤引流淋巴结（tdLN）是抗肿瘤T细胞启动的关键场所，但其在癌症免疫监视中的作用机制尚不明确。本研究通过构建人CD155转基因（hCD155-tg）小鼠模型，系统阐明了脊髓灰质炎病毒减毒株PVSRIPO通过“瘤内+颈周淋巴输注”双位点治疗策略，重塑tdLN免疫微环境的作用机制。

PVSRIPO在瘤内治疗后定植于tdLN

研究发现，瘤内（IT）注射PVSRIPO后，病毒可经脑膜淋巴管主动转运至颈淋巴结（cLN）。病毒在cLN中的富集依赖于hCD155⁺宿主细胞，且伴随I型干扰素（IFNI）信号通路的瞬时激活。通过流式细胞术和杂交链式反应荧光原位杂交（HCR-FISH）证实，PVSRIPO可在cLN的CD11c⁺树突状细胞（DC）中有效复制，并诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。

病毒靶向tdLN关键免疫细胞

单细胞分析显示，PVSRIPO感染显著促进DC向tdLN迁移。值得注意的是，病毒在tdLN中同时靶向高内皮微静脉（HEV）——该结构是淋巴细胞进出淋巴结的关键通道。MECA-79⁺HEV细胞呈现活跃的病毒RNA复制和ISG15表达，表明其作为病毒复制新靶点参与免疫调节。

双位点疗法协同增强免疫应答

“IT+CPLI”联合治疗相比单药治疗，显著提升cLN中病毒载量（增加3.2倍）和IFNI信号强度。转录组分析揭示，联合治疗激活了独特的炎症程序，包括TNF信号通路、抗原呈递相关基因（如MHC-II、CD80/86）上调，以及T细胞趋化因子分泌增加。基因集富集分析（GSEA）显示，该策略同时增强了代谢重编程和氧化磷酸化等关键通路。

临床转化与机制验证

基于临床前研究，研究者设计了针对复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的I/II期临床试验方案。3例患者接受双位点PVSRIPO治疗后，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）分析显示CD8⁺T细胞活化标志物（颗粒酶B、IFN-γ）显著升高，外周血单核细胞（PBMC）中效应T细胞比例增加2.7倍。进一步机制研究表明，PVSRIPO通过激活DC内的MDA5-TBK1-IRF3信号轴，持续释放IFNI，从而打破肿瘤免疫耐受。

治疗潜力与展望

该研究首次证实病毒疗法可通过精准调控tdLN微环境增强抗肿瘤免疫。PVSRIPO双位点治疗策略不仅克服了传统瘤内注射免疫激活短暂的局限，更通过重塑HEV结构和DC功能，构建了长效抗肿瘤免疫记忆。目前该方案已进入多中心临床试验阶段，为实体瘤免疫治疗提供了新范式。