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本研究比较自闭症谱系障碍伴回归（ASD-R）与非回归自闭症（ASD-NR）及神经典型对照组的产前、围产期及发育特征。通过多学科评估发现，母孕期压力、产后精神障碍及全球发育延迟显著预测ASD-R，其表现为更高自闭症严重度、独特重复行为模式及更低发育商，且回归模式以语言与社会综合退化为主。结果支持多因素模型，需进一步纵向及跨文化研究优化筛查干预策略。
阿伊谢古尔·埃费（Ay?egül Efe）|杜伊古·卡巴（Duygu Kaba）
土耳其安卡拉埃特利克市医院（Ankara Etlik City Hospital）健康科学大学（University of Health Sciences）儿童与青少年精神病学系
摘要
伴有退化的自闭症谱系障碍（ASD-R）表现为先前获得的技能丧失，尽管这一现象尚未得到充分理解，但对于早期发现和干预至关重要。本研究考察了ASD-R与非退化自闭症（ASD-NR）以及神经典型对照组（NC）在产前、围产期、新生儿期及父母心理社会因素方面的差异，同时也分析了两者在发育和表型上的异同。研究对象（n=164；年龄2-6岁）通过标准化多学科评估方案进行连续评估，包括直接观察、发育测试和结构化护理者访谈。风险因素从医疗记录中提取，并使用包括罗布森分类（Robson classification）在内的标准化系统进行分类。孕期母亲的压力、产后精神障碍以及共病的全身发育迟缓显著预测了ASD-R的发生，而管理良好的产科并发症并未增加退化的风险。ASD-R患者表现出更严重的自闭症状，具有独特的刻板行为模式（尤其是在模仿、身体使用和感觉反应方面），并且平均发病年龄比以往报道的更早。退化模式具有多样性：仅语言退化的情况较少见（10%），语言和社交同时退化的情况较为常见（52%），38%的病例出现多维度退化，这支持了将ASD-R视为超出单纯语言丧失的更广泛概念的立场。研究结果支持一种多因素模型，即遗传易感性通过免疫和神经炎症机制与产前及围产期压力因素相互作用，共同塑造了退化的发展轨迹。早期识别这些风险特征有助于精准筛查和制定有针对性的干预策略。需要开展包含生物学和环境因素的纵向、跨文化研究，以明确因果机制并优化ASD-R儿童的发育结果。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是社交沟通和互动能力持续受损，同时存在受限的重复性行为和兴趣（《精神障碍诊断与统计手册》第五版，2013年）。部分ASD患者会出现发育退化（ASD-R），表现为在儿童早期典型发育阶段后，先前获得的技能（尤其是语言和社交能力）持续丧失（Furley等人，2023年；Ozonoff等人，2011年）。尽管发育退化目前尚未被纳入ASD的的分类诊断中，但证据表明它在定义不同内表型方面可能具有重要意义（Grzadzinski等人，2013年）。尽管临床界几十年前就已认识到发育退化的存在，但其确切性质、病因及诊断意义仍存在争议。
历史观察可以追溯到西奥多·赫勒（Theodor Heller）对“婴儿痴呆症”（Dementia Infantilis）的描述（Heller，1908年），以及卡纳（Kanner）和莱昂·艾森伯格（Leon Eisenberg）的早期病例报告，这些为区分退化型ASD与早发型ASD奠定了基础（Kanner & Eisenberg，1954年）。然而，由于缺乏统一的退化操作定义，可靠生物标志物的开发和分层干预策略的制定受到了阻碍（Boterberg等人，2019年；Pearson等人，2018年）。关于退化的概念模糊性引发了对其分类地位的关键问题。一些学者认为退化是自闭症谱系中的一个独立亚型（Stefanatos，2008年），而另一些学者则主张退化是多种发展轨迹中的一种（Barger等人，2013年；Lord等人，2004年）。最近的研究指出，退化不仅限于语言领域，还可能涉及非语言交流（如手势）、基本社交技能（如眼神交流）、社交退缩以及游戏、运动和适应能力的丧失（Gadow等人，2017年；Goin-Kochel等人，2014年；Ozonoff等人，2005年）。因此，如美国国家心理健康研究所的研究领域标准（RDoC）所倡导的，应采用跨诊断的、基于神经回路的方法，强调发展机制而非僵化的分类边界（Insel等人，2010年）。
元分析显示，约30%的ASD患儿会出现发育退化（Tan等人，2021年）。然而，估计值存在较大差异，这主要是由于研究方法上的不一致性，包括信息提供者类型、考虑的退化领域（如仅语言退化或多维度退化）以及评估时间（回顾性或前瞻性）的不同。例如，回顾性家长报告的退化率通常高于前瞻性队列研究，因为后者很少记录到功能明显的丧失，而更多地观察到发育轨迹的微妙停滞或下降（Ozonoff等人，2011年；Pearson等人，2018年）。
ASD中退化的确切原因尚不清楚，但可能与生物和环境因素的复杂相互作用有关，导致多种病因机制（Barger等人，2017年；Furley等人，2023年；Thurm等人，2018年；Williams等人，2015年）。从病因学角度来看，已提出多种假设来解释ASD中的退化现象，包括新生基因突变和表观遗传调节（Goin-Kochel等人，2017年；Tammimies，2019年）、神经炎症和线粒体功能障碍（Furley等人，2023年；Rose等人，2018年）、异常的神经连接性和可塑性（Thomas等人，2011年）、免疫介导的干扰（尤其是在产后感染或胃肠道事件后，Han等人，2023年），以及围产期风险因素（如剖宫产、早产或新生儿缺氧（Goin-Kochel等人，2014年）。然而，关于每个风险因素的具体证据仍不明确（Baird等人，2008年；Hansen等人，2008年；Shoffner等人，2010年；Williams等人，2015年）。例如，Han等人（2023年）发现产后发热和腹泻是退化的显著风险因素，但其他研究并未重复这一关联。这些不一致性可能反映了人群异质性、文化对发育期望的差异，或是测量或方法上的偏差。这里提到的免疫炎症、线粒体和遗传机制作为理论框架，用于解释当前的退化病因假说，而非本研究中实际调查的机制。
此外，方法学上的差异仍然是ASD退化研究中的持续挑战。诊断阈值的变异性、退化识别的时机以及症状丧失的特异性使得临床和研究解读变得复杂。现有文献的一个主要局限性是过度依赖家长回忆，这可能受到回顾性偏差的影响（Pearson等人，2018年；Tan等人，2021年）。以往关于自闭症退化的围产期因素的研究大多单独考察各因素，而非通过标准化的风险分层系统，限制了比较性和外部有效性（Barger等人，2017年；Han等人，2023年；Williams等人，2015年）。罗布森分类（WHO，2020年）为自闭症-围产期风险研究提供了一种方法学上的进步，它以多维度方式整合了母亲和婴儿的风险因素（如分娩方式、出生体重、早产等）。然而，据我们所知，尚未有研究系统地应用罗布森分类来分层产科风险特征。此外，许多研究忽略了非语言退化的作用（如社交互惠或适应行为的丧失），尽管有证据表明这些症状具有临床重要性（Goin-Kochel等人，2014年）。
鉴于这些挑战，迫切需要开展采用文化适应性发育评估、可靠的退化分类方法和多维度分析的研究，整合医学、家庭和神经发育变量。本研究通过对比有退化的ASD患儿（ASD-R）和无退化的ASD患儿（ASD-NR），以及神经典型对照组（NC），结合发育测试、结构化诊断评估和围产期医疗史，来探讨这些问题。具体而言，本研究旨在通过两个主要假设来探讨退化型与非退化型ASD之间的现象学差异：(a) 退化状态是否与特定的产前、围产期和/或新生儿因素相关（如分娩类型和条件、妊娠并发症、父母人口统计特征、精神病史和医疗史、新生儿临床特征）；(b) 退化与发育商数（DQ）、ASD症状严重程度及不同领域缺陷之间的关联程度，以区分ASD-R和ASD-NR。通过详细的临床访谈确认ASD诊断、基于罗布森分类的产科史和经过验证的神经发育评估，本研究有助于理解ASD退化作为一种可能需要针对性识别和干预的独特发展轨迹。
研究设计与样本收集
该横断面研究样本包括164名36-84个月的儿童，分为三组：伴有退化的ASD患儿（ASD-R，n=50）、无退化的ASD患儿（ASD-NR，n=50）和神经典型对照组（NC，n=64）。研究对象于2024年7月至2025年3月期间从安卡拉埃特利克市医院多学科儿童与青少年心理健康中心（Multidisciplinary Child and Adolescent Mental Health Center）的自闭症诊所招募，由
父母人口统计特征和临床特征
在评估各组（无退化ASD患儿（ASD-NR，n=50）、伴有退化的ASD患儿（ASD-R，n=50）和神经典型对照组（NC，n=64）的父母人口统计特征和临床特征时（见表2），未发现组间在父母年龄、分娩年龄、教育程度、近亲结婚情况以及父母是否存在精神或医学诊断方面的显著差异。然而，两组ASD患儿的母亲年龄均
讨论
本研究显著丰富了关于自闭症谱系障碍退化相关的围产期因素、发育结果和表型差异的文献。通过使用特征明确的临床样本、基于标准化工具的严格分类（如ADI-R、ADOS-2、CARS）以及更详细的补充评估和结构化的围产期分类方案（罗布森分类），本研究提供了关于早期产科因素影响的新见解。
CRediT作者贡献声明
埃费·阿伊谢古尔（Efe Ay?egül）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、软件使用、资源协调、方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念框架构建。杜伊古·卡巴（Duygu KABA）：数据验证、项目管理、方法论设计、研究实施、资金获取、数据管理、概念框架构建。
资金信息
本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
伦理声明
所有研究程序均遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了当地伦理委员会的批准（协议编号：AE?H-BADEK-2024–492，批准日期：2024年5月22日）。所有参与者在纳入研究前均获得了家长/法定监护人的知情同意。
利益冲突声明
所有作者均无需要披露的利益冲突或财务关联。本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
致谢
作者特别感谢所有自愿参与研究的参与者及其家长。
