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这篇综述系统阐述了Hedgehog（Hh）信号通路在延缓组织衰老中的关键作用，揭示了其通过调控干细胞功能、线粒体稳态及炎症反应等衰老标志性特征，为开发靶向Hh通路的抗衰老干预策略提供了新视角。
衰老是一场生理机能的渐进式衰退，而Hedgehog（Hh）信号通路——这个在胚胎发育中扮演“导演”角色的分子通路，正被发现在抗衰老舞台上大放异彩。这篇综述从分子机制到临床前景，全方位解析了Hh信号如何成为对抗时间侵蚀的“多面手”。
Hh信号通路的“双重身份”：从发育到抗衰老
在经典通路中，Hh配体（Sonic/Indian/Desert Hedgehog）与Patched受体结合后，解除对Smoothened（SMO）的抑制，激活GLI转录因子（GLI1/2/3）调控靶基因表达。非经典通路则通过CaMKK2–LKB1–AMPK轴调节代谢，影响细胞命运。虽然Hh通路在肿瘤发生中常扮演“反派”，但在衰老组织中，它却展现出“修复者”的一面——通过维持干细胞池、增强线粒体功能、抑制慢性炎症，直接对抗衰老的核心特征。
脑：神经元的“青春之泉”
衰老大脑面临神经发生减少、突触可塑性下降等挑战，而Sonic Hedgehog（Shh）就像神经元的“活力因子”。研究发现Shh能阻止TRIM25–CXCL13轴介导的突触蛋白降解，保护神经元免受化疗诱导的衰老损伤。在老年小鼠海马区，Shh激活促进神经发生和记忆形成，甚至通过“树突-胞体”信号模式维持突触完整性。更令人振奋的是，Shh能提升线粒体丰度和活性，为帕金森病模型中的多巴胺神经元提供“能量补给”，延缓神经退行性变。
肝脏：再生能力的“守门人”
肝脏的再生能力随年龄增长而衰退，但Hh信号是逆转这一趋势的关键。当肝细胞Hh信号受损时，会出现胰岛素抵抗、脂代谢紊乱，甚至加速端粒缩短和细胞衰老。相反，适度激活Hh通路可抑制衰老相关分泌表型（SASP），阻止肝星状细胞向促纤维化表型转化。值得注意的是，Hh信号在肝脏中呈现“剂量依赖效应”——过度激活会促进纤维化，而精准调控则能通过纳米纤维水凝胶递送Shh，成功修复辐射损伤的肝脏组织。
心脏：衰老心肌的“强心针”
心肌梗死后的心脏修复能力随年龄锐减，而Hh信号是天然的“修复开关”。Shh激活促进心脏祖细胞增殖，增强血管新生，减少心肌纤维化。虽然老年心脏对Shh刺激的反应性降低，但通过靶向Hh通路仍有望恢复心肌的再生潜力，例如与RAS通路协同保护心肌细胞免于凋亡。
肺与骨骼：组织结构的“建筑师”
肺衰老伴随肺泡再生能力下降，而Hh相互作用蛋白（Hhip）的调控可精细调节Shh通路，促进肺泡上皮修复。在骨骼系统中，Hh信号通过影响骨细胞力学感应维持骨量，Indian Hedgehog（Ihh）更可抑制骨髓间充质干细胞（MSCs）的衰老，促进成骨分化。Shh–Gli–Bmi1轴还能激活软骨祖细胞，延缓骨关节炎进展——这些发现为“老骨头”的再生提供了新策略。
皮肤与脂肪：干细胞生态位的“守护者”
毛囊干细胞（HFSCs）的活性依赖于Hh信号维持，该通路能激活成纤维细胞进入“超再生状态”，促进毛囊再生。在脂肪组织中，Hh信号抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化，转而促进成骨/成软骨分化，有助于维持老年机体的代谢平衡和骨骼健康。
抗衰老治疗的“精准武器库”
针对Hh通路的治疗策略正从“粗放”走向“精准”：SMO激动剂（如SAG、嘌呤吗啡胺）可激活GLI转录因子，在神经退行性疾病模型中促进髓鞘再生；纳米载体递送Shh蛋白能实现局部长效作用，避免全身副作用。更前沿的“衰老形态调控”（senomorphics）策略——即不清除衰老细胞，而是用Hh信号抑制其有害分泌物（SASP），已在肝纤维化模型中展现潜力。
挑战与未来：在“修复”与“癌变”间走钢丝
尽管前景广阔，Hh抗衰老疗法仍面临三大难关：一是“双刃剑效应”——过度激活可能导致肿瘤发生（如基底细胞癌）；二是缺乏组织特异性递送技术，现有方法易引发脱靶效应；三是老年模型数据匮乏，多数研究基于年轻动物。未来需开发响应损伤的“智能递送系统”，结合单细胞测序解析Hh与mTOR/Wnt等通路的交互作用，并建立GLI活性生物标志物监测治疗安全性。
从海马体的新生神经元到肝脏的再生肝小叶，从心肌的微血管网络到骨骼的力学支撑，Hedgehog信号通路正以“多组织协调者”的身份，在抗衰老战场上开辟新的疆域。精准驾驭这条通路，或许能让人类在延长寿命的同时，真正实现“老而不衰”的健康愿景。
