赖氨酸靶向基团转移嵌合体用于邻近诱导

组转移复合体（GRCs）通过SuFA手柄修饰目标蛋白的赖氨酸侧链，结合蛋白质配体和转酶活性位点实现精准标记。研究显示GRCs可将癌细胞表面的标记物呈现至表面，与通用型T细胞激动剂UniTE结合，激活细胞毒性T细胞介导的癌症免疫治疗。SuFA手柄具有水稳定性好、体积小、反应可控及合成兼容性强的优势，解决了传统手柄的合成障碍和稳定性问题。

　　

摘要

自然界通过翻译后修饰（PTMs）来诱导蛋白质之间的相互作用，从而促进它们之间的接近。此外，我们发现蛋白质配体总是位于赖氨酸附近。受这两个现象的启发，我们开发了能够将特定基团连接到赖氨酸侧链上的组转移嵌合体（GRCs）。GRCs利用蛋白质的配体以及具有转移酶活性的“手柄”来修饰目标赖氨酸。然而，传统的针对赖氨酸的组转移手柄由于水解不稳定性、体积较大、反应性过高以及与多种配体的合成兼容性差而无法与GRCs结合。因此，我们设计了一种名为N-(磺酰基)-N-(三氟乙基)乙酰胺（SuFA）的手柄，这种手柄具有稳定性、体积小，并且能够调节反应性，同时与多种配体和蛋白质具有良好的合成兼容性。通过使用GRCs将标签（如HaloTag、FKBP）转移到在癌细胞中过度表达的蛋白质上，我们成功将这些标签展示在癌细胞表面。利用一种能够与这些标记以及T细胞结合的通用T细胞接合器（UniTE），GRCs成功地诱导了癌细胞与细胞毒性T细胞之间的接近，从而激活了T细胞。我们认为GRC平台在基础研究和生物医学领域具有广泛的应用前景。

图形摘要

我们开发了一种组转移嵌合体（GRCs），它利用转移酶活性将任意目标基团连接到目标蛋白质的赖氨酸上，所使用的SuFA手柄体积小且具有水解稳定性。GRCs成功诱导了癌细胞与细胞毒性T细胞之间的接近，从而激活了T细胞。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究的数据支持信息见本文的补充材料。