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本实验研究在实验性过敏性鼻炎大鼠模型中，比较了多种抗炎疗法（包括皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂及H1抗组胺药）对嗅觉通路关键结构（包括鼻黏膜与嗅球）的组织病理学影响及嗅觉功能（通过食物寻找潜伏期测试评估）的改善效果。结果显示所有疗法均能显著改善病理指标，且在组织病理学改善方面无显著优劣差异；但嗅觉功能的早期改善仅见于甲基泼尼松龙与奥洛他定治疗组。本研究为理解过敏性鼻炎（AR）相关嗅觉功能障碍的机制及不同疗法的效用提供了重要的临床前证据。
引言
过敏性鼻炎（Allergic rhinitis， AR）是一种由免疫球蛋白E（IgE）介导的吸入性过敏原引发的疾病，其特征包括打喷嚏、流涕、鼻塞和瘙痒，并由T辅助2（Th2）细胞驱动的黏膜炎症所引发。其全球患病率在5%至50%之间，而嗅觉功能障碍在AR患者中的发生率高达21-23%。尽管AR中嗅觉减退的原因被认为与鼻塞导致的嗅素传递受损或嗅觉裂炎症有关，但其确切病理生理学机制仍不明确。嗅觉功能障碍会损害辨别风味、检测环境中有害气味的能力，并显著降低生活质量。当前的AR治疗指南推荐使用鼻用皮质类固醇、口服或鼻用H1抗组胺药以及白三烯受体拮抗剂。然而，关于这些疗法对嗅觉丧失影响的数据仍然非常有限。此外，越来越多的实验证据表明，AR相关的炎症可能沿着嗅觉通路延伸并影响中枢嗅觉结构，例如诱导嗅球的结构和炎症改变，包括嗅小球结构紊乱、神经元变性和小胶质细胞激活，这些变化伴随着嗅觉信号处理受损和行为嗅觉缺陷。本研究旨在探究不同抗炎治疗方案在AR大鼠模型中对嗅球和鼻黏膜的组织病理学影响，并使用食物寻找潜伏期测试评估嗅觉功能，以将结构性炎症变化与功能性嗅觉结果相关联。
材料与方法
研究使用了49只雌性Sprague-Dawley大鼠，随机分为七组（每组n = 7）：阴性对照组（Group N）、阳性对照（AR）组、全身性甲基泼尼松龙组（AR + MPZ）、白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）组（AR + LTRA）、全身性H1抗组胺药（左西替利嗪）组（AR + L）、局部抗组胺药（奥洛他定）组（AR + OLO）以及局部皮质类固醇（丙酸氟替卡松）组（AR + FLU）。AR模型通过腹腔注射卵清蛋白（OVA）致敏和鼻腔OVA激发建立。治疗方案从第21天持续至第34天，其中第28至34天停止OVA暴露。组织病理学评估于第34天进行。收集鼻黏膜和嗅球组织，分别进行苏木精-伊红（H&E）染色。鼻黏膜评估参数包括血管扩张、杯状细胞增生、炎性细胞浸润、浆细胞浸润、肥大细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润、软骨细胞肥大和纤毛损失。嗅球评估参数包括嗅小球层厚度、嗅小球直径、嗅小球组织结构、神经元变性、血管充血、血管周围水肿和小胶质细胞激活等。每个参数按无（0）、轻度（1）、中度（2）或重度（3）进行评分。嗅觉功能通过“食物寻找测试”（或称Cookie Finding Test）进行评估，记录大鼠在饥饿状态下于铺垫物中找到隐藏食物的潜伏时间，作为嗅觉功能的指标。
结果
所有动物均完成研究，无死亡。在阳性对照组中，OVA诱导成功导致食物寻找时间显著增加，证实了AR模型及相关嗅觉功能障碍的建立。
嗅觉系统组织病理学
与阳性对照组相比，所有治疗组均导致鼻黏膜组织病理学的显著改善，涉及上述所有评估参数。同样，在大多数嗅球组织病理学参数上也观察到显著改善，包括嗅小球层厚度、嗅小球直径、嗅小球组织结构、神经元变性、血管充血、血管周围水肿和小胶质细胞激活。然而，各治疗组之间的比较显示，在任一鼻黏膜或嗅球组织病理学参数上均未观察到统计学上显著的组间差异，表明不同治疗方式在组织病理学改善方面效果相当。
嗅觉功能测试
在诱导前（第1天）和模型建立后（第21天），各组间的嗅觉测试潜伏期无显著差异。在治疗第7天（第28天），与第21天相比，仅在AR + MPZ（甲基泼尼松龙）和AR + OLO（奥洛他定）组中观察到食物寻找潜伏期的显著减少。到治疗第14天（第34天），AR + MPZ和AR + OLO组的改善持续存在，并且在AR + FLU（丙酸氟替卡松）、AR + L（左西替利嗪）和AR + LTRA（孟鲁司特）组中也观察到了显著的潜伏期减少。这表明所有治疗方式最终都能改善嗅觉功能，但甲基泼尼松龙和奥洛他定能提供更早的功能性改善。
讨论
本研究证实，在实验性AR大鼠模型中，甲基泼尼松龙、左西替利嗪、孟鲁司特、丙酸氟替卡松和奥洛他定治疗均能显著改善鼻黏膜和嗅球的组织病理学参数。然而，不同治疗方式在组织病理学结果方面未表现出优劣差异。这一发现与先前研究一致，即多种治疗方案（如泼尼松龙、孟鲁司特）在减轻鼻和鼻窦炎症细胞浸润方面效果相当。
一个值得注意的发现是嗅觉功能恢复的时间差异。尽管所有治疗组在后期（第34天）均显示出嗅觉功能的改善，但早期（第28天）的功能改善仅出现在甲基泼尼松龙和奥洛他定治疗组中。这可能归因于皮质类固醇快速的抗炎作用（可在数小时内抑制急性炎症反应）以及奥洛他定的快速起效特性（先前研究显示其在给药后约30分钟内即可缓解鼻部症状）。这种早期功能性改善可能具有临床意义，特别是对于需要快速缓解嗅觉症状的患者。
研究结果支持了AR中嗅觉功能障碍的机制可能超越单纯鼻塞的观点，涉及外周鼻部炎症与中枢嗅觉区域（如嗅球）之间的神经免疫串扰。尽管组织病理学改善在各治疗组间相似，但嗅觉功能的恢复可能依赖于超越个体组织病理学特征的、综合且时间依赖性的过程。例如，神经元核完整性等一些参数在短期治疗内并未显示出显著恢复，提示神经元结构的完全恢复可能需要更长的治疗时间或额外的神经保护机制。
本研究也存在一些局限性，包括缺乏炎症标志物或细胞因子测量来支持组织病理学发现，以及相对较短的治疗持续时间可能限制了对神经元恢复的评估。此外，组织病理学评分由单一名观察者完成。尽管如此，本研究提供了新的证据，表明不同的抗炎治疗方式能有效减轻嗅觉炎症，且在组织病理学改善方面无明确优劣；同时，研究识别了功能性嗅觉恢复的时间差异，并提示甲基泼尼松龙和奥洛他定在早期改善嗅觉功能障碍方面最为有效。
结论
所有治疗方式均改善了嗅觉黏膜和嗅球的组织病理学参数，且无明确优劣之分。值得注意的是，虽然所有治疗方式在后期均观察到嗅觉功能恢复，但甲基泼尼松龙和奥洛他定组独有的早期改善是一个值得关注的发现。这为临床选择AR相关嗅觉功能障碍的治疗方案提供了重要的实验依据。
