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本文全面综述了4-1BB（CD137）激动剂从第一代药物（如urelumab和utomilumab）到新一代分子的发展历程。文章重点阐述了如何通过分子工程设计（如双特异性抗体、Fc工程化、表位选择）将4-1BB激活限制在肿瘤微环境（TME），从而提高疗效并改善安全性。临床数据显示，新一代4-1BB双特异性抗体（BsAb）展现出优于单特异性抗体的抗肿瘤效果和更佳的安全性。文章还深入探讨了4-1BB激动剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）、T细胞衔接器（TCEs）、抗体药物偶联物（ADCs）等疗法的联合策略，强调了4-1BB信号在提供关键共刺激信号以维持持久抗肿瘤应答中的核心作用，并指出了未来优化其临床应用的方向。
引言：4-1BB在癌症免疫治疗中的关键角色
4-1BB（CD137）是一种属于肿瘤坏死因子受体超家族的关键共刺激受体。它主要表达在抗原启动、活化的T细胞上，也存在于多种非T细胞中。其表达在免疫细胞激活后迅速上调，成为有效抗肿瘤应答的关键介质。当与配体（4-1BBL）或激动性抗体结合时，4-1BB传递关键的“第二信号”，与初始T细胞受体信号协同作用。
4-1BB以其在T细胞效应功能和存活维持中的独特作用而区别于其他共刺激分子。在癌症免疫治疗中，4-1BB信号对于防止T细胞耗竭（一种在慢性抗原暴露和免疫抑制性TME中产生的功能障碍状态）尤为重要。第一代4-1BB激动剂urelumab和utomilumab在临床试验中展现出初步前景，但因广泛的免疫激活（urelumab）或疗效不足（utomilumab）而受限于不良安全性。
4-1BB激动剂的分子特征
针对第一代药物的局限性，领域已转向设计具有更宽治疗窗口的新一代分子。在临床开发的60种4-1BB激动剂中，15种是单特异性IgG抗体，44种是双/多特异性抗体或融合蛋白。
单特异性4-1BB激动剂
这类分子采用IgG1或IgG4骨架，其活性通常依赖于FcγR（Fc gamma receptor）介导的交联。例如，LVGN6051、ADG206等分子通过Fc工程化增强对FcγRIIB（Fc gamma receptor IIB）的选择性结合，旨在减少系统性毒性。不同的抗体在表位特异性、4-1BBL阻断能力（blocking/non-blocking）等方面存在差异，这可能影响其活性。
双/多特异性4-1BB激动剂
这类分子代表了通过将4-1BB激活限制在TME来增强安全性和疗效的有前景的策略。它们通常采用去Fc受体结合的IgG1或IgG4骨架，或使用人血清白蛋白（HSA）结合域来延长半衰期。它们靶向多种肿瘤相关抗原（TAAs），如PD-L1（programmed death-ligand 1）、CLDN18.2（claudin 18.2）、HER2（human epidermal growth factor receptor 2）等，以实现靶点依赖的4-1BB交联。
4-1BB双特异性抗体（BsAb）的活性受其结合表位、结合亲和力、结合价态以及TAA和4-1BB之间的距离等因素调节。此外，还有靶向CD3、4-1BB和TAA的三特异性抗体正在开发中，旨在进一步提升T细胞衔接器（TCEs）的疗效。
4-1BB激动剂的临床开发
单特异性激动剂的临床评估
第一代urelumab在临床试验中因严重肝毒性（如ALT/AST升高）而受限。新一代单特异性激动剂通过靶向不同表位、采用条件性激活设计（如LVGN6051的FcγRIIB选择性结合），显示出不同的临床活性和安全性。例如，ADG-106、ATOR-1017等显示出可控的肝酶升高和一定的疾病控制率（DCR），但与urelumab相比，肝毒性有所改善。
双特异性激动剂的临床评估
双特异性抗体显示出更优的安全性和更强的抗肿瘤活性。以PD-L1×4-1BB BsAbs（如GEN1046、ABL503）为例，它们在多个试验中显示出有前景的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），且肝酶升高发生率低于urelumab。调整给药方案（如从每3周一次改为每6周一次）可以进一步降低肝相关不良事件，同时保持抗肿瘤活性。靶向其他TAAs的BsAbs，如CLDN18.2×4-1BB（ABL111）和HER2×4-1BB（YH32367/ABL105），也显示出令人鼓舞的疗效和良好的肝脏耐受性。
4-1BB激动剂的联合策略
与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用
将4-1BB激动剂与ICIs（如抗PD-1/L1）联用具有强有力的互补机制：ICIs解除T细胞的抑制，而4-1BB激动剂提供关键的共刺激信号，促进T细胞增殖和效应功能，克服ICI耐药。PD-L1×4-1BB双特异性抗体本身就是一种整合策略，但其面临着药理学的挑战：有效PD-L1阻断需要高受体占有率，而最佳4-1BB激动需要依赖交联，高浓度下可能导致“钩状效应”，抑制4-1BB信号。
与T细胞衔接器（TCEs）联用
TCEs擅长启动T细胞活化，但缺乏共刺激信号可能导致T细胞耗竭。4-1BB激动剂则能提供持续的信号，促进T细胞存活和记忆分化。临床前和早期临床数据显示，将TCEs与4-1BB激动剂联用（或使用三特异性抗体）能产生协同抗肿瘤效应，诱导更持久和稳健的免疫应答。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的成功（尤其是使用4-1BB共刺激域的CAR-T细胞）为此策略提供了有力佐证，其特点是反应持久、毒性较低。
与抗体药物偶联物（ADCs）联用
ADCs通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）重塑TME的免疫环境。与4-1BB激动剂联用，可以利用ADC释放的肿瘤抗原和免疫刺激信号，通过增强的T细胞应答实现更持久的抗肿瘤免疫。虽然该领域尚在探索初期，但具有强大的协同潜力。
结论
4-1BB激动剂的临床格局已从受限于毒性的第一代分子，发展到能够更安全、更有效激活肿瘤特异性免疫的新一代分子。双特异性抗体在实现肿瘤选择性激活方面尤为突出，展现出良好的疗效和安全性。通过合理的给药方案和生物标志物研究，有望进一步拓宽其治疗窗口。与ICIs、TCEs、ADCs等其他疗法的协同组合，为克服耐药性、建立持久抗肿瘤免疫提供了广阔前景。未来，4-1BB激动剂有望成为癌症免疫联合治疗的关键组成部分。
