《Ageing Research Reviews》：Adiponectin and Aging: Mechanistic Insights, Clinical Paradox, and Therapeutic Horizons
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这篇综述系统地整合了脂联素（Adiponectin）在衰老研究领域的遗传、机制与治疗视角。它深入探讨了“脂联素悖论”——即这种通常有益代谢的激素在老年人中循环水平升高有时却与不良健康结局相关。文章详细阐述了脂联素从合成、分泌到通过其受体（AdipoR1/R2, T-cadherin）激活下游信号通路（如AMPK, PPARα）的生物学过程，及其在脂肪、肝脏、骨骼肌、血管等多个组织中的生理作用。最后，综述展望了基于脂联素的治疗策略在预防年龄相关性代谢功能障碍和慢性病方面的潜在应用，为理解代谢与长寿的复杂关系提供了重要洞见。
脂联素是一种由脂肪组织分泌的肽类激素，以其增强胰岛素敏感性和抑制慢性炎症的益处而闻名。然而，年龄对脂联素的影响充满争议，在老年人中循环脂联素水平既与正面也与负面健康效应相关，这构成了所谓的“脂联素悖论”。本文旨在从遗传、机制和治疗的角度，整合关于脂联素在衰老中作用的研究，探讨这一悖论的可能解释，并展望基于脂联素的策略在预防年龄相关性代谢功能障碍和慢性病风险方面的未来应用。
2. 衰老中的脂联素
2.1. 早期遗传学研究在长寿调控中发现脂联素
人类ADIPOQ基因编码一个244个氨基酸的单体，其序列在人类与恒河猴之间具有高度保守性。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个与循环脂联素水平相关的单核苷酸多态性（SNP），其中一些与II型糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗有关。对百岁老人及其后代的研究显示，他们具有较高的循环脂联素水平，提示脂联素丰度可能存在与更长寿命相关的遗传成分。
2.2. 临床前研究暗示脂联素在长寿和衰老中的作用
在小鼠模型中，多项证据支持增加脂联素水平可延缓衰老并延长寿命。例如，长寿的Ames侏儒小鼠比其正常同窝小鼠具有更高的循环脂联素水平。基因工程使循环脂联素水平升高的小鼠模型，与野生型对照相比，其中位寿命有所增加。相反，脂联素敲除小鼠则表现出更短的中位和最大寿命，高脂饮食会加剧这一表型。这些发现支持脂联素是健康寿命关键信号分子的概念。
2.3. 脂联素的临床研究：脂联素悖论
临床证据通常将较低的循环脂联素水平与代谢功能障碍、炎症增加（“炎性衰老”）和认知衰退等多种衰老相关过程联系起来。然而，也存在一个拐点，超过该点后更高的脂联素水平可能无法带来益处，甚至与不良健康结局相关，此即“脂联素悖论”。有趣的是，迄今为止，这一悖论仅在人类研究中观察到，而未在啮齿动物或细胞模型中发现。一些大型临床研究表明，较高的脂联素水平与死亡、心血管疾病、终末期肾病、2型糖尿病和中风风险增加相关。对此悖论的可能解释包括肝脏和肾脏中脂联素清除延迟、脂肪组织炎症导致的低质量脂联素生产，或外周组织中脂联素抵抗的发展。
3. 脂联素生物学
3.1. 脂联素生产的调控
脂肪细胞是脂联素的主要来源。ADIPOQ基因的转录受多种上游信号和转录因子结合位点调控，包括PPAR反应元件（PPRE）、C/EBPα增强子等。炎症细胞因子如TNFα和IL-6可抑制脂肪细胞中脂联素的表达。翻译后，脂联素单体在内质网（ER）中组装成三聚体，进而通过二硫键和非共价键形成六聚体和高分子量（HMW）寡聚体。伴侣蛋白Ero1-Lα和内质网蛋白44（Erp44）在形成更大的脂联素复合物中起着重要的调节和质量控制作用。在循环中，六聚体和HMW多聚体是主要形式。
3.2. 脂联素细胞内信号通路
脂联素通过脂联素受体1（AdipoR1）、受体2（AdipoR2）以及T-钙黏蛋白（T-cadherin）与靶组织结合。这两种受体具有相似的一般结构，但存在重要区别。AdipoR2具有已知的神经酰胺酶活性。结合后，AdipoR1主要激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路，而AdipoR2的主要效应物被认为是核受体转录因子PPARα。这些通路汇聚于调节线粒体功能和炎症的关键节点。
4. 脂联素生理学
脂联素在全身多种组织中发挥功能，其作用具有组织特异性。
4.1. 脂联素在脂肪组织中的作用
在脂肪组织内，脂联素通过AdipoR1和AdipoR2促进分化、脂质积累，并增强胰岛素敏感性。它还能通过降低CD4+ T细胞中干扰素-γ和白细胞介素-17的产生来发挥抗炎作用。
4.2. 脂联素在皮肤中的作用
脂联素在皮肤健康中扮演角色，能促进伤口愈合，并通过AdipoR1机制抑制皮肤T细胞产生IL-17，从而减少炎症。真皮脂肪组织能产生脂联素，其年龄相关性消耗可能与皮肤老化特征有关。
4.3. 脂联素在肝脏中的作用
在肝脏中，AdipoR2信号传导增加PPARα表达，从而增强脂肪酸氧化并减少氧化应激。AdipoR1信号激活AMPK和ACC通路，增加脂肪酸氧化，减少糖异生，并提高肝脏对循环甘油三酯的摄取和清除。脂联素还能改善肥胖相关的纤维化，并保护肝脏免受氧化应激和炎症损伤。
4.4. 脂联素在骨骼肌中的作用
骨骼肌是脂联素作用的主要部位之一。其信号传导涉及Ca2+和AMPK/Sirt1通路的激活，导致PGC-1α表达增加，进而激活线粒体能量代谢和脂肪酸氧化。脂联素能促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）易位至细胞膜以刺激葡萄糖摄取，并减少肌细胞内脂质积聚。在衰老模型中，AdipoRon治疗能延缓快肌纤维萎缩并维持其代谢能力。此外，脂联素还能增强损伤后的肌肉再生。
4.5. 脂联素在血管系统中的作用
在血管系统中，脂联素具有抗炎特性，并能通过激活AMPK和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进血管新生和血管舒张。它还能减弱高葡萄糖诱导的血管平滑肌细胞衰老。这些作用共同有助于维持血管功能，对抗与年龄相关的血管病变。
综上所述，脂联素是一个在全身代谢稳态和炎症调节中发挥核心作用的多效性激素。尽管存在“脂联素悖论”，但其在多种组织中的有益作用，特别是在改善代谢功能和抗炎方面，使其成为干预年龄相关疾病（如2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等）的一个有前景的靶点。未来的研究需要进一步阐明年龄、脂肪组织功能改变与脂联素信号效力之间的关系，以开发出有效的基于脂联素的治疗策略。
