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宫颈癌中ADARB1通过调控HMGB1/PFKFB3通路抑制代谢重编程和肿瘤进展，揭示其作为新型肿瘤抑制因子的治疗潜力。
Xuelian Liu|Anjin Wang|Min Su|Ziyana Liang|Hang Ren|Shijie Yao|Shimeng Wan|Yang Gao|Hua Wang|Hongbing Cai
中国武汉大学中南医院妇科肿瘤科
摘要
宫颈癌（CC）仍然是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的治疗手段，晚期诊断的患者往往预后较差。ADARB1（一种作用于RNA的腺苷脱氨酶）已被证实与多种癌症的发病机制有关；然而，其在宫颈癌中的具体功能作用仍需进一步研究。
在本研究中，我们观察到ADARB1在宫颈癌组织和细胞系中的表达显著下调，这与不良临床结果相关。功能实验表明，ADARB1过表达显著抑制了宫颈癌细胞的增殖、迁移、侵袭和糖酵解活性，而ADARB1敲低则产生了相反的效果。机制上，我们发现ADARB1 mRNA与HMGB1（高迁移率盒1蛋白）结合，并通过泛素-蛋白酶体途径调节其表达，从而影响宫颈癌的恶性表型。值得注意的是，HMGB1的异位表达部分逆转了ADARB1对细胞增殖和糖酵解的抑制作用。进一步研究表明，HMGB1与PFKFB3（6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3）相互作用，后者是糖酵解的关键调控酶，这提示HMGB1/PFKFB3信号轴在癌症代谢中起着重要作用。
ADARB1主要通过HMGB1/PFKFB3途径发挥抗肿瘤作用。综上所述，这些发现表明ADARB1是宫颈癌中的一种新的肿瘤抑制因子，具有成为临床干预治疗靶点的潜力。
引言
宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因[1]。根据世界卫生组织（2022年）的最新统计数据，每年约有604,000例新病例和342,000例死亡病例由宫颈癌引起[2]。尽管全球在预防措施和治疗策略方面取得了进展，但宫颈癌的死亡率仍然居高不下。这种持续的致命性主要归因于对其潜在发病机制的认知不足。因此，发现新的治疗靶点对于阐明宫颈癌的分子基础和扩大现有有效治疗手段至关重要。
癌症的一个特征是细胞代谢的改变，尤其是有氧糖酵解，也称为瓦尔堡效应[3][4]。宫颈癌细胞的增殖与糖酵解活性密切相关[5][6]。最新研究表明，HPV E6/E7致癌蛋白通过调节IGF2BP2促进宫颈癌中的无氧糖酵解[7]，而lncRNA UCA1可通过调节糖酵解来影响放疗敏感性[8]。这些发现强调了针对有氧糖酵解作为宫颈癌治疗策略的潜力。
ADARB1（也称为ADAR2）属于作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）家族，可催化双链RNA中腺苷脱氨为肌苷[9]。越来越多的证据表明，ADAR酶的失调在肿瘤发生中起着关键作用[10]。在胶质母细胞瘤中，ADARB1通过调节microRNAs和CDC14B-SKP2通路抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭[11]。在卵巢癌中，共表达分析显示ADARB1相关基因主要参与代谢过程和生物调控，提示ADARB1可能在代谢重编程中发挥作用[12]。有趣的是，我们的初步研究发现ADARB1 mRNA直接与HMGB1（高迁移率盒1蛋白）相互作用，后者是一种已知参与炎症和肿瘤进展的多功能分子[13]。HMGB1在包括宫颈癌在内的多种恶性肿瘤中经常过表达[14][15]。我们之前的研究表明，高水平的HMGB1表达与宫颈癌的不良临床结果相关[16]。最新研究显示，HMGB1抑制丙酮酸激酶M2（PKM2，糖酵解的关键酶），并通过Hippo-YAP信号通路调节糖酵解过程[17][18]。然而，ADARB1及其与HMGB1在宫颈癌中的相互作用机制尚未得到充分阐明。本研究旨在探讨ADARB1在宫颈癌中的潜在作用，特别是其在细胞代谢中的作用。我们的发现为ADARB1在宫颈癌进展中的功能机制提供了新的见解，并强调了ADARB1-HMGB1轴作为治疗靶点的潜力，为基于代谢的治疗策略的未来研究奠定了基础。
章节摘录
人类组织样本
2021年1月至2023年12月期间，从武汉大学中南医院接受手术切除的患者中收集了40对宫颈癌组织及其对应的正常组织样本。接受新辅助化疗、放疗或被诊断为其他恶性肿瘤的患者被排除在研究之外。所有组织样本均立即用液氮快速冷冻并储存在-80°C直到进一步使用。所有参与者均签署了书面知情同意书。
宫颈癌组织和细胞系中ADARB1表达下调
为了研究宫颈癌中ADARB1的表达模式，我们首先利用癌症基因组图谱（TCGA）的数据分析了宫颈癌组织与正常宫颈组织之间的差异表达。如图1A所示，与正常对照组相比，宫颈癌组织中的ADARB1表达显著降低。我们进一步分析了不同组织学亚型（包括宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌）中的ADARB1表达。
声明
宫颈癌仍然是女性癌症相关死亡的主要原因，尤其是在晚期或复发性疾病中，有效的治疗选择有限[1]。在本研究中，我们发现ADARB1是宫颈癌中一种先前未被充分认识的肿瘤抑制因子。ADARB1在宫颈癌组织和细胞系中的表达显著下调，低水平的ADARB1表达与不良临床结果相关。功能上，ADARB1抑制了恶性进展并限制了糖酵解过程。
作者贡献声明
Xuelian Liu：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，项目管理，方法学设计，数据分析。Anjin Wang：方法学设计，数据分析，概念构思。Min Su：方法学设计。Ziyana Liang：资源协调，方法学设计。Hang Ren：方法学设计，数据分析。Shijie Yao：资源协调，数据分析。Shimeng Wan：方法学设计，实验研究，数据分析。Yang Gao：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，数据分析。Hua Wang：撰写 – 初稿。
伦理批准和参与同意
所有人类样本的获取均获得了武汉大学中南医院医学伦理委员会的批准（伦理批准编号：2021087），并且所有患者或其亲属均签署了书面知情同意书。本研究中的所有人类实验严格遵循《赫尔辛基宣言》的原则。动物实验也获得了武汉大学中南医院实验动物伦理委员会的批准（批准编号：02523064a）。
资金支持
本研究由湖北省卫生健康与计划生育科学研究项目（WJ2023M067）资助。
