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肿瘤通过劫持化学、电信号和机械信号重塑微环境，促进生存。化学劫持包括代谢重编程和免疫抑制，电信号劫持涉及离子梯度改变和细胞间隙通讯，机械劫持改变细胞外基质和张力。治疗策略针对这些劫持点，如代谢抑制剂、离子通道调节剂和基质重塑药物，旨在恢复信号生态平衡而非单纯杀伤肿瘤细胞。
王永飞|王思远|何卓颖|金明珠|袁文珍|金伟琳
兰州大学第一医院医学前沿创新研究中心癌症神经科学研究所，兰州大学第一临床医学院，中国甘肃省兰州市730000
摘要
为了在恶劣的微环境中生存，肿瘤利用了一个协调的三维信号网络，该网络包括化学、电学和机械通讯。这使它们能够将肿瘤生态系统重塑为一个有利于自身生存的环境。本文介绍了一个统一的“信号劫持”框架来解析这一过程。首先，通过乳酸转运和通过隧道纳米管及细胞外囊泡窃取核苷酸等机制实现化学劫持，同时通过TGFβ依赖的免疫抑制来破坏细胞因子网络。其次，生物电劫持利用V-ATP酶驱动的去极化和通过缝隙连接传递的钙波实现细胞间通讯。第三，机械劫持涉及通过LOXL2介导的纤维化以及细胞力竞争过程中β-连环蛋白张力的调节来改变细胞外基质（ECM）的结构。这些信号的劫持重新编程了肿瘤微环境中细胞的基因和蛋白质景观，从而创造了适合肿瘤生存的环境。因此，针对这些脆弱性的治疗策略旨在通过三种主要方式破坏肿瘤的通讯：化学拦截（例如LDHA和MCT1抑制剂）、生物电校准（例如Kv1.3激活剂和TRPV1拮抗剂）以及机械干预（例如LOXL2抗体和Piezo1抑制剂）。这种“信号劫持”范式将癌症视为生态系统内对通讯控制的争夺。因此，我们提出，重新建立系统范围内的信号稳态，而不是单纯追求细胞减少，是克服治疗抵抗性的根本策略。
部分摘录
TME中的信号战争：绘制信号生态学图谱
实体瘤的进展反映了其对极端压力的进化适应。肿瘤微环境（TME）是一个充满挑战的环境，其特征是三种主要的压力因素：由异常血管引起的缺氧、由糖酵解失调驱动的代谢性酸中毒以及急性营养匮乏[1]，[2]。持续的免疫监视进一步加剧了这种选择压力。在这种恶劣的环境中，达尔文选择推动了那些不仅能够
化学信号劫持：代谢和分子的掠夺
我们对肿瘤信号劫持的系统性探索始于化学通讯，这是细胞生命的基本语言。癌细胞作为自身成功的构建者，展示了它们对这一基础系统的精湛掌控能力。它们通过系统性地占据化学途径来驱动增殖、逃避免疫监视并构建一个有利于自身的TME。这种重新编程是通过专门的分子交换器实现的
生物电信号劫持：生物电学的颠覆和离子通道的劫持
除了化学掠夺之外，肿瘤还利用身体的生物电语言来颠覆生理机能并促进生存。生物电的本质在于离子和带电分子在细胞膜上的不均匀分布，这产生了跨膜电位（Vmem）[81]。生物电学是生理调节的一个关键维度，但至今尚未得到充分重视。生物电作为一种内在的信号机制，在
机械信号劫持：通过力量和张力进行胁迫
除了化学和电学操控之外，肿瘤还主动劫持TME中的物理力量，这是细胞间通讯的第三层。肿瘤微环境包含动态的机械因素，如基质硬度、细胞外基质纤维结构、间质液流动压力和压缩应力变化，这些因素共同对新生物细胞的增殖产生了深远的影响劫持热点：压力环境中的信号整合
癌细胞在复杂且充满挑战的TME中充当主导者。它们被基质细胞、免疫成分和细胞外基质所包围，协调劫持化学、电学和机械通讯通道，以促进自身的适应和增殖[117]。通过利用和整合这些多样的信号模式，它们有效地操控周围环境，创造出有利于生存、增殖和转移的“压力环境”反劫持疗法：恢复信号生态的前景与挑战
针对信号劫持的疗法开发代表了肿瘤学的一个范式转变，超越了单纯使用细胞毒性药物的方法，旨在恢复TME内的生态平衡。尽管化学拦截、生物电学正常化和机械调节等策略显示出巨大潜力，但其临床转化面临重大挑战（图3）。本节对这些方法进行了批判性评估，不仅探讨了其机制原理，还考虑了其固有的临床转化：从信号生态学诊断到治疗
通过劫持宿主的化学、生物电和机械信号网络构建的肿瘤生态系统，现已成为转化研究的焦点。临床前研究正在迅速开展，而临床转化则通过多维度诊断肿瘤信号劫持的诊断和治疗平台得以推进，从而促进了新型临床治疗方法的应用。“肿瘤信号生态学”框架的统一
肿瘤的顽强不仅源于癌细胞的自主性，更关键的是它们能够系统性地劫持宿主的信号通路，构建一个有利于自身生存和扩张的“自私”生态系统。本章深入探讨了信号劫持的现象。它首先分析了TME如何通过复杂的信号网络协调资源掠夺和免疫抑制，为这种竞争性排斥生态系统建立了理论基础。结论：信号生态学的必要性
本综述综合了多方面的证据，说明了肿瘤如何通过代谢和细胞器劫持来促进生长，通过生物电学的颠覆来削弱免疫系统，以及通过机械胁迫来促进侵袭。“信号劫持”范式认为，癌症的进展本质上是一个生态过程，是由系统性地劫持宿主的化学、电学和机械通讯网络所驱动的。通过破坏肿瘤来源的信号资助
本工作得到了兰州大学第一医院高层次人才引进基金的财政支持。作者贡献
W.L.J.、Y.F.W.和W.Z.Y.参与了综述的构思和设计。Y.F.W.和S.Y.W.撰写了论文并准备了图表。W.L.J.、Y.F.W.、W.Z.Y.、S.Y.W.、Z.Y.H.和M.Z.J.对稿件进行了严格审阅和编辑。所有作者都阅读并批准了最终稿件。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。致谢
我们因篇幅限制而未能引用一些同事的重要工作，对此表示歉意。
