综述：IL4I1在调节肿瘤免疫和铁死亡（ferroptosis）过程中的新作用

IL4I1通过代谢芳香族氨基酸激活AHR通路，促进免疫抑制表型（如Treg增殖、M2巨噬细胞极化）和抑制铁死亡，从而帮助肿瘤逃避免疫攻击，其高表达与多种癌症预后不良相关，靶向IL4I1联合免疫检查点抑制剂或IDO1抑制剂可能增强疗效。

　　

胡一鸣|姜宇涵|杜云帆|郑月|夏晓军

中国广州中山大学第三附属医院皮肤科

摘要

肿瘤微环境（TME）在推动肿瘤进展和促进免疫逃逸中起着关键作用，它是一个复杂的网络，其中免疫细胞、基质成分和肿瘤细胞之间动态相互作用。在影响TME的各种因素中，白细胞介素-4诱导的蛋白1（IL4I1）已被确定为免疫抑制和肿瘤生长的关键调节因子。通过其酶活性，IL4I1将芳香族氨基酸代谢为多种生物活性代谢物，这些代谢物抑制铁死亡（ferroptosis）并激活芳基烃受体（AHR）信号通路，从而促进抗炎巨噬细胞极化、调节性T细胞分化，并抑制效应T淋巴细胞，诱导免疫耐受。这些过程有助于癌细胞在TME中的免疫逃逸，而IL4I1的表达通常升高，并与不良预后相关。本文综述了IL4I1在TME中的多方面作用，重点关注其免疫调节功能和抗铁死亡功能。通过探讨IL4I1在调节不同免疫细胞亚群中的作用及其在促进肿瘤对铁死亡抵抗中的新作用，我们讨论了关于IL4I1如何调节肿瘤免疫的主要未解问题，并提出了开发抑制IL4I1的靶向疗法的重要性，可能结合IDO1或免疫检查点的抑制剂，以增强抗肿瘤免疫并改善癌症患者的临床结局。

引言

在恶性转化过程中，癌细胞逐渐获得无限的增殖和侵袭能力，最终表现出肿瘤细胞的特征，包括生长信号的自主性、对抗生长信号的不敏感性、逃避凋亡、无限的复制潜力、持续的血管生成以及组织侵袭和转移[1]。后来，又引入了其他特征，如细胞能量代谢失调、避免免疫破坏、促进肿瘤的炎症以及基因组不稳定和突变[2]。除了肿瘤细胞本身，肿瘤也被认为是一个不断演变的实体，涉及肿瘤细胞与TME之间的动态相互作用，TME是一个复杂的生态系统，由成纤维细胞、细胞外基质、免疫细胞和血管组成，所有这些都在支持肿瘤生长、进展和转移中起着关键作用[3]。

癌症免疫疗法作为近年来癌症治疗的重要突破，旨在通过激活患者的免疫系统来消除肿瘤细胞[4]。在不同的免疫治疗方式中，免疫检查点阻断抗体在多种实体瘤（包括黑色素瘤[5]和非小细胞肺癌[6]）中显示出显著的疗效。除了检查点抑制之外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）/T细胞受体工程T细胞（TCR-T）细胞和癌症疫苗等疗法也作为增强抗肿瘤免疫的强大工具而出现[7]。CAR-T/TCR-T细胞疗法能够精确靶向肿瘤抗原，而癌症疫苗旨在激发免疫系统对肿瘤特异性新抗原的反应，提供个性化和持续的免疫反应。此外，还有许多针对TME相关成分和通路的疗法出现。例如，抗CD47抗体已被开发并处于临床试验阶段，用于通过阻断肿瘤细胞上的“不要吃我”信号来增强巨噬细胞介导的肿瘤吞噬[8]。此外，针对中性粒细胞并防止其浸润也被认为是一种有前景的治疗策略[9]、[10]、[11]。

然而，只有部分癌症患者对免疫疗法有反应，许多患者由于肿瘤细胞的免疫逃逸而表现出先天或获得性抵抗，这种逃逸得到了由免疫抑制细胞和分泌细胞因子、代谢物等组成的TME的支持[12]。因此，了解肿瘤细胞和TME相互作用以促进免疫逃逸的详细机制，并确定潜在的治疗靶点，对于开发能够惠及更多患者的有效癌症疗法至关重要。

在肿瘤逃逸策略中，最近的研究强调了肿瘤代谢的变化，如氨基酸代谢的变化[13]、[14]、[15]。改变的氨基酸代谢，特别是精氨酸、色氨酸和谷氨酰胺的代谢，在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中起着重要作用[16]，这导致了对该过程中关键酶的研究。氨基酸是蛋白质合成的构建块，它们的可用性通过外部供应和细胞内代谢受到严格调控，这种代谢会产生具有免疫调节特性的代谢物[17]。例如，吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO1）催化的色氨酸代谢产生犬尿氨酸及其衍生物可以在肿瘤细胞和免疫细胞中激活AHR通路，从而诱导免疫抑制[18]，而精氨酸酶1在TME中的髓系细胞中通常上调[19]，导致精氨酸（Arg）耗竭和T细胞功能障碍[20]、[21]。除了研究较多的IDO1和精氨酸酶外，最近的研究还强调了IL4I1（一种L-氨基酸氧化酶）在通过激活AHR和抑制肿瘤铁死亡方面的重要作用[22]、[23]、[24]。IL4I1基因编码一种芳香族氨基酸氧化酶，因其受白细胞介素4（IL-4）的诱导而得名[25]。值得注意的是，IL4I1催化的苯丙氨酸（Phe）和色氨酸（Trp）代谢与免疫细胞功能密切相关。IL4I1在高表达于单核细胞来源的树突状细胞（DCs）[25]、肿瘤相关巨噬细胞[26]、小胶质细胞[27]、Th17淋巴细胞[28]和B淋巴细胞[29]、[30]中。IL4I1通过调节淋巴细胞增殖和分化、增强宿主对感染的防御以及促进肿瘤细胞的免疫逃逸和抵抗铁死亡来参与免疫调节[31]。重要的是，IL4I1与多种肿瘤类型的不良预后相关，这一点通过单细胞水平的基因表达分析和多个肿瘤组织的肿瘤免疫微环境注释得到证实[22]、[32]。因此，针对IL4I1的治疗策略具有恢复抗肿瘤免疫和提高癌症免疫疗法疗效的巨大潜力。

本文旨在探讨IL4I1催化的氨基酸代谢（主要是色氨酸代谢）如何激活AHR信号通路，调节不同免疫细胞亚群的增殖和分化，以及肿瘤细胞对铁死亡的抵抗，从而导致抗肿瘤免疫的抑制和肿瘤免疫逃逸。我们旨在阐明IL4I1在调节肿瘤代谢以促进免疫抑制和肿瘤对铁死亡抵抗方面的多方面作用，并提出IL4I1作为与现有免疫治疗药物结合开发创新治疗策略的新靶点。

IL4I1的特征

L-氨基酸氧化酶（LAAOs；EC 1.4.3.2）是依赖FAD的酶，它们催化L-氨基酸的立体特异性氧化脱氨基反应，生成α-酮酸、氨和过氧化氢[33]、[34]。尽管首次报道L-氨基酸氧化的现象发生在1910年[35]，但哺乳动物的LAAOs与其研究较为充分的蛇毒对应物[36]、[37]不同，通常表达水平较低或几乎检测不到，表明它们对总体氨基酸代谢的贡献有限。

IL4I1作为分泌型LAAO对L-苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸的作用

作为一种分泌型L-氨基酸氧化酶[52]，IL4I1对L-苯丙氨酸的活性最高，对色氨酸的活性大约低5-10倍[25]。相比之下，IDO1/2和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）在色氨酸上的活性更高，通常被认为是负责色氨酸代谢中犬尿氨酸（Kyn）途径的经典LAAOs。然而，最近的研究表明IL4I1在TME中也有色氨酸代谢的功能，特别是通过吲哚途径转化色氨酸

IL4I1抑制T淋巴细胞增殖

IL4I1参与T淋巴细胞的成熟、增殖和分化过程，在免疫调节和肿瘤免疫逃逸中起着重要作用。尽管IL4I1在T淋巴细胞中的表达通常较低，但由髓系细胞和其他基质细胞产生的IL4I1可以通过旁分泌方式抑制T细胞增殖。早期研究表明，从过表达IL4I1基因的HEK293细胞分泌的IL4I1蛋白会下调T淋巴细胞受体CD3ζ链

AHR信号通路的激活

AHR是一种配体激活的转录因子，响应多种环境和代谢信号[82]。AHR蛋白作为包含Src、p23和热休克蛋白90（HSP90）的不活性多蛋白复合体的一部分存在于细胞质中。在与配体结合后，AHR发生构象变化，与其伴侣蛋白分离并转运到细胞核，在那里与ARNT二聚化。形成的AHR–ARNT复合体与外源性物质反应元件结合

肿瘤组织中IL4I1的表达

许多研究已经建立了IL4I1表达与多种癌症不良预后之间的相关性。功能富集分析表明，IL4I1与免疫相关信号通路和三阴性乳腺癌（TNBC）中外围微环境的重编程有关[92]。IL4I1的表达水平与调节性T淋巴细胞和耗竭的T淋巴细胞标记物呈正相关，其过度表达与不良预后相关

针对IL4I1的治疗策略

IL4I1抑制T淋巴细胞增殖并促进幼稚CD4⁺ T淋巴细胞向调节性T淋巴细胞的分化[61]，这表明抑制癌症患者中的IL4I1表达可能改善肿瘤的免疫抑制环境。近年来，已经开发出多种IL4I1抑制剂。Mackinnon及其合作者发现了第一个已知的IL4I1小分子抑制剂CB-668[118]。CB-668已被证明是一种强效、选择性的

总结

IL4I1越来越被认为是TME的关键组成部分，显著影响各种恶性肿瘤的免疫景观和肿瘤进展。它在促进免疫逃逸中的作用突显了其作为治疗靶点的潜力。通过抑制T淋巴细胞活性、促进Treg细胞分化和巨噬细胞M2极化以及抑制肿瘤铁死亡，IL4I1促进了有利于肿瘤生长和转移的环境，并增强了肿瘤的抵抗性

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（资助编号：32370923）的资助。图表使用biorender.com创建。