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肝细胞癌（HCC）的病理进展依赖于细胞表面糖码的动态重编程，Galectin-1（Gal-1）作为糖苷结合蛋白，通过识别糖基信号在不同阶段（肝炎、纤维化、HCC）发挥双刃剑免疫调节作用，最终成为多功能的促癌因子，提出“糖码解码器”模型解释其功能转换机制。
何瑞琪|段华红|张柯|李浩|余星
湖南省人民医院胆道疾病预防与治疗重点实验室，湖南师范大学第一附属医院，湖南师范大学健康科学中心，长沙，中国
摘要
肝细胞癌（HCC）从慢性肝炎发展为纤维化和恶性肿瘤的过程被认为主要是由细胞表面“糖码”的动态重编程所驱动的。内源性凝集素半乳糖凝集素-1（Gal-1）能够识别这些糖链信号，但目前还缺乏一个统一的框架来理解其多效性作用。本文提出一个核心调控概念：Gal-1作为“解码器”，解读不断变化的糖码，这一过程决定了其功能表现。我们系统地分析了Gal-1在肝脏疾病中的阶段特异性功能变化：在肝炎期间它具有双重免疫调节作用；在纤维化过程中它是纤维化进展的核心驱动因素；而在已形成的HCC中则表现为多功能促肿瘤因子。这一“糖码解码器”模型为理解慢性肝损伤的复杂性提供了新的视角，并可能为开发针对这一关键调控机制的新治疗策略提供理论基础。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病过程包括慢性肝炎、纤维化以及HCC的形成。这一多步骤过程是由肝脏微环境的持续损伤所驱动的，组织损伤与修复失调的循环最终导致肝细胞发生恶性转化[1]。阐明这一发病机制的机制对于开发有效的治疗方法和改善患者预后至关重要。
这一病理生理过程的基础是细胞表面糖基化的动态、阶段特异性重塑，这种重塑积极推动了疾病的发展。慢性炎症和微环境信号会在肝细胞、肝星形细胞（HSCs）及细胞外基质（ECM）成分上诱导出不同的糖基化特征。这些失调的糖链作为可解码的生物信息层，调节细胞间的通讯，从而在从炎症持续到不可逆纤维化直至恶性转化的整个病理过程中发挥作用[2]。
将糖链编码的信息转化为具体的生物反应依赖于内源性糖链结合蛋白（即凝集素）的作用。半乳糖凝集素-1（Gal-1）作为一种典型的可溶性凝集素，调控着多种生理和病理过程。其保守的碳水化合物识别结构域（CRD）通过与细胞表面含有β-半乳糖苷的糖链结合来发挥生物学活性[3]。这种相互作用并非静态的，而是受到动态细胞糖码的调控，例如唾液酸化等修饰会调节糖表位的可及性，从而精细调节功能输出。
Gal-1能够解码不同的糖链模式，从而发挥复杂且有时相互对立的功能，这些功能从调节免疫反应到促进癌症进展不等，且其作用具有明显的阶段特异性。它在肝炎-纤维化-癌变序列中的全程参与，以及显著的阶段特异性功能转换，使其成为调节肿瘤微环境（TME）的独特凝集素，是解析肝脏疾病进展整个连续过程的理想分子模型。
先前的研究总结了Gal-1在特定疾病阶段的几种生物学功能，但仍存在一个关键知识空白：缺乏一个能够阐明糖链依赖性重编程如何主动驱动从慢性肝炎到HCC发展的框架[4]。Gal-1的这种功能可塑性与其阶段特异性的糖链谱型密切相关，这使其成为解读病理“糖码”的关键因素。
在这篇综述中，我们提出了一个核心调控概念：Gal-1作为细胞表面糖基化模式变化的“读取器”，这一过程定义了它的生物学功能并推动了病理进程。我们系统地讨论了Gal-1在不同阶段的职能转变：在肝炎期间它具有双重免疫调节作用；在纤维化过程中它是纤维化进展的核心驱动因素；而在已形成的HCC中则表现为多功能促肿瘤因子（表1）。
章节摘录
Gal-1解码器：分子结构与识别原理
Gal-1是一种在多种物种中广泛存在的内源性糖链结合蛋白。它作为细胞糖链特征的关键解码器的角色源于其独特的分子结构。作为典型的半乳糖凝集素，Gal-1主要以非共价二聚体的形式存在，每个亚基都含有高度保守的CRD结构[5]。这种二价结构使其能够与细胞表面或ECM中的多个糖基化配体交联。
糖链驱动的炎症微环境调控
肝炎是这一疾病进程的起始事件，其核心病理生理机制包括对持续肝损伤的多方面炎症反应[24]。肝细胞损伤由多种原因引起，如病毒感染或代谢紊乱，这些因素会引发损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）的分泌[25]。这些信号激活了先天免疫系统。
Gal-1在肝纤维化中的糖链依赖性功能
随着慢性炎症发展为肝纤维化阶段，Gal-1的功能也随之演变，其直接的促纤维化作用变得更加显著和主导。它从主要通过间接机制影响微环境的免疫调节因子转变为直接促进基质重构和纤维化进程的核心效应分子[50]。在这个阶段，细胞表面形成了独特的糖基化特征。
Gal-1在HCC中的多功能促肿瘤作用
随着纤维化发展为HCC，Gal-1的功能再次发生变化，从主要的促纤维化介质转变为具有多种促肿瘤作用和复杂机制的多功能致癌因子[54],[63],[64]。在这一阶段，肿瘤细胞和间质细胞上糖链编码信息的异常重塑使Gal-1能够通过两种互补且相互关联的机制促进全身肿瘤的发生：首先，
Gal-1在胃肠道疾病进展中的多效性和糖链依赖性功能
现有研究表明，Gal-1作为细胞表面“糖码”的解码器，通过糖基化依赖性的功能重编程驱动肝炎-纤维化-HCC的病理进程。基于在肝脏中观察到的这一调控机制，本文将研究范围扩展到胰腺和结直肠。我们比较分析了这一机制在这些消化器官中的炎症和肿瘤发生过程中的作用，旨在提供
由糖基化驱动的Gal-1功能阶段特异性重编程
我们提出了一个基于“糖码”依赖性功能重编程的统一调控模型，以解释Gal-1在肝炎-纤维化-HCC过程中的动态作用。在这个框架下，Gal-1作为细胞糖组的关键读取器，其功能输出根据阶段特异性的糖基化重塑进行调整，从而推动疾病进展。
在肝炎期间，Gal-1的功能具有双重性；在急性期，它识别如核心2-O-糖链这样的“允许”配体，从而促进炎症
写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
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资助
本研究得到了以下机构的资助：国家自然科学基金[项目编号81874193、82372671]；湖南省高层次人才集聚计划[项目编号2019RS1041]；湖南省优秀青年科学家自然科学基金[项目编号2019JJ20011]；湖南省自然科学基金[项目编号2024JJ5285、2023JJ30427]；湖南省科技厅重点项目[项目编号
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
