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赤藓糖醇微生物发酵生产面临原料成本高、发酵效率低及副产物积累等挑战，本文从底盘细胞工程、关键酶优化、代谢模块设计、系统生物学分析和闭环生物制造系统等维度提出系统性解决方案，为高效低耗的工业化生产提供理论支撑。
聂跃鹏|梁家元|李瑞国|姚明静|任学兵|熊志强|王光强|艾连忠|田彦军
上海科技大学健康科学与工程学院，上海200093，中国
摘要
赤藓糖醇是一种四碳糖醇，由多种微生物自然合成，用作渗透压保护剂。由于其健康特性（如天然来源和零卡路里），作为食品添加剂的需求迅速增加。目前，微生物发酵是生产赤藓糖醇的主要方法，但面临技术瓶颈，如原材料成本高、发酵效率低和副产物积累。本文系统回顾了从多个角度提高赤藓糖醇合成效率的研究进展和前沿策略，包括底盘细胞的选择与重构、关键酶元件的探索与改造、代谢模块的精细设计与改造、系统级代谢网络分析以及智能育种，以及循环生物制造系统。本文深入分析了每个层面的关键技术和创新方法，为未来的研究方向提供了前瞻性视角。本文旨在为构建高效的微生物细胞工厂和促进赤藓糖醇的绿色低碳生产提供理论基础。
引言
赤藓糖醇是一种四碳糖醇，存在于水果、海藻、蜂蜜和发酵食品中。它由某些微生物自然产生，作为渗透压保护剂（Deshpande等人，2022年；Moon等人，2010年）。赤藓糖醇主要应用于食品、医药和制药行业，其作为食品添加剂的使用量正在迅速增加（Wang等人，2017年）。赤藓糖醇的甜度约为蔗糖的70%，但热量仅为蔗糖的5%（Rywińska等人，2024a）。它具有非致龋性和不影响血糖水平等优点。1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）将其认定为“公认安全”（GRAS）食品添加剂（Mart?u等人，2020年；Mirończuk等人，2018年）。随着全球因过量摄入糖分导致的健康问题（如肥胖和糖尿病）日益严重，对赤藓糖醇作为蔗糖替代品的需求急剧增长。预计赤藓糖醇市场将从2025年的2.612亿美元增长到2035年的5.445亿美元，复合年增长率为7.6%（来源：
https://www.futuremarketinsights.com/reports/erythritol-market）。
赤藓糖醇的生产方法包括化学合成和微生物发酵，但由于化学合成效率低且污染环境，已逐渐被淘汰。微生物发酵通常使用来自玉米和小麦淀粉水解的葡萄糖作为底物（表1）。这种方法具有反应条件温和、效率高、可持续性强、产品质量稳定和环保等优点，适合大规模工业生产。高效的赤藓糖醇生产菌株对于微生物发酵至关重要（Albillos-Arenal等人，2023年）。虽然酵母和细菌都能合成赤藓糖醇，但它们的代谢机制和生产能力存在显著差异。在细菌中，例如某些乳酸菌中，赤藓糖醇的形成主要是通过磷酸酮醇酶途径再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的次要副产物（Yang等人，2024c）。该途径不支持高浓度的赤藓糖醇积累，尚未实现工业化生产。在酵母中，特别是在Yarrowia lipolytica中，赤藓糖醇的生物合成与戊糖磷酸途径（PPP）密切相关，并在维持氧化还原平衡和应对渗透压应力方面发挥重要作用。PPP不仅为赤藓糖醇合成提供前体赤藓糖-4-磷酸，还生成NADPH，后者可直接用于由赤藓糖醇还原酶催化的最终还原步骤。这种代谢协同作用使酵母能够实现高浓度的赤藓糖醇产量，使其成为工业生物生产的首选平台。多种酵母，如Candida、Pichia、Moniliella、Torula、Trigonopsis和Yarrowia，可以利用葡萄糖发酵生产赤藓糖醇（Liang等人，2023a）。在众多微生物宿主中，Y. lipolytica因其独特的代谢特性和工业属性而脱颖而出（Da Silva等人，2018年）。例如，Y. lipolytica具有完整的基因组注释（20.5 Mb，六条染色体）、明确的遗传背景和成熟的遗传操作工具，便于系统化代谢工程（Abdel-Mawgoud等人，2018年）。它还可以利用多种廉价底物，如葡萄糖、粗甘油和废弃食用油，表现出广泛的底物谱（Hapeta等人，2017年；Papanikolaou等人，2002年）。Y. lipolytica还能耐受极端条件，如高渗透压、盐分和糖分浓度。值得注意的是，Y. lipolytica能适应广泛的pH范围，大多数菌株可在pH 3.5至8.0之间生长，这种耐受性在工业发酵过程中具有显著优势，尤其是在高渗透压条件下生产赤藓糖醇时尤为重要（Chen等人，2024年；Ledesma-Amaro和Nicaud，2016年）。Y. lipolytica是FDA认可的食品级酵母（Zieniuk和Fabiszewska，2018年）。这些特性使其成为工业生产赤藓糖醇的首选底盘微生物。随着CRISPR基因编辑等工具的成熟和多组学分析技术的发展，针对Y. lipolytica的代谢工程研究取得了显著突破，为高效生物制造赤藓糖醇提供了新的机会（Baisya等人，2022年；Ramesh等人，2024年；Robertson等人，2024年）。（见图1。）
尽管在赤藓糖醇生产方面取得了进展，但仍存在几个瓶颈。当前的生产瓶颈主要涉及三个方面。首先是原材料成本高；传统发酵过程依赖葡萄糖作为碳源，并需要高纯度的氮源（如酵母提取物和蛋白胨），这些是赤藓糖醇生产的主要成本。葡萄糖主要来自有限耕地中的谷物淀粉水解（如玉米或小麦淀粉），与人类食品生产存在竞争（Meng等人，2025年；Rzechonek等人，2017年；Sheng等人，2021年）。第二个问题是发酵效率和菌株性能的限制，大多数工业菌株的产量约为150–200克/升。此外，发酵周期长，转化率低，限制了产量突破菌株的生产极限。第三个问题是副产物的积累。赤藓糖醇的生产需要高渗透压环境，这可能导致多元醇（如阿拉伯糖醇和甘露醇）的产生，影响产品纯度和下游分离成本。这些挑战需要通过创新的代谢工程策略来解决。
基于系统代谢工程构建高效微生物细胞工厂是实现低成本和高产量赤藓糖醇生产的关键。为了系统回顾该领域的研究进展并促进工业发展，本综述将全面评估以下核心领域的最新进展：（1）选择和适应性重构底盘细胞，为合成途径提供最佳宿主环境；（2）挖掘关键酶成分并提高催化效率，以缓解途径的限速步骤；（3）精确设计和改造代谢模块，以优化碳流的方向分配；（4）系统级代谢网络分析和智能育种，以最大化细胞工厂的性能；（5）循环生物制造系统的关键技术和应用，以促进工业应用和经济可行性。
章节片段
底盘细胞工程：底盘细胞的特性和适应性改造
Y. lipolytica由于其独特的生理和代谢特性，在生产赤藓糖醇方面具有固有优势。然而，其工业应用仍受耐受性和遗传稳定性的限制。通过底盘细胞工程提高其高渗透压耐受性、耐热性和生长速率是构建高效赤藓糖醇生产“细胞工厂”的关键。当前的工程策略主要分为非理性
成分开发：关键酶成分的挖掘和优化
赤藓糖醇生物合成途径中的关键酶基因是代谢工程改造的核心要素，因为它们的活性和表达水平直接影响赤藓糖醇的产量和转化效率。探索、表征和改造这些酶是提高赤藓糖醇生产的核心策略。随着基因组学和蛋白质组学技术的进步，Y. lipolytica中参与赤藓糖醇合成的几个关键酶基因
代谢模块：代谢途径的时空协调
在代谢工程中，“模块”是指执行特定功能的一组相互连接的基因或代谢反应。将赤藓糖醇生物合成途径分解为不同的功能模块并系统优化是实现高效生产的关键策略。Y. lipolytica中的赤藓糖醇合成主要涉及多个功能单元，如碳源摄取、前体供应和辅因子再生模块
系统生物学驱动的全球优化：从多组学机制到智能育种
目前，赤藓糖醇生产菌株（耐渗透压、耐热和高产菌株）的育种仅依赖于表型观察，其耐渗透压、耐热性和高产的具体机制尚不清楚。这严重限制了高产菌株的合理设计和育种，需要对其生理反应和代谢调控网络进行全面分析。多组学分析可以用于
应用维度：循环生物制造系统的关键技术和应用
在可持续工业生物制造的背景下，构建高效和可持续的循环生物制造系统已成为赤藓糖醇生产发展的关键方向。这类系统的本质是将传统的“原料-产品-废物”线性模型转变为循环的“废物-资源-产品”模型。这种转变主要通过两种策略实现：首先，扩大底物利用范围
结论和未来展望
本文全面概述了高效、低成本赤藓糖醇生产菌株的构建及其生产过程的开发。选择合适的底盘菌株对于构建高效的微生物细胞工厂至关重要。理想的赤藓糖醇生产底盘应具备高渗透压耐受性、耐热性、稳定的遗传特性和快速生长速率等特性。
未引用的参考文献
Félix等人，2000年
Nie等人，2025b
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（2024YFF1106300）的支持。
