脑缺血-再灌注损伤（CIRI）是全球死亡和长期残疾的主要原因，占中风相关发病率和死亡率的重要比例[2]。根据全球流行病学数据，缺血性中风约占所有中风病例的80%。尽管溶栓和机械取栓等再灌注策略有所进展，但由于再灌注引发的继发性损伤，CIRI患者的临床结果仍不令人满意[3],[4]。目前，CIRI的治疗选择有限，迫切需要有效的神经保护策略。
CIRI的特点是复杂的病理生理过程，包括能量代谢紊乱、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、炎症和多种形式的程序性细胞死亡[5],[6],[7]。其中，人们对缺血-再灌注期间的代谢重编程特别关注，尤其是乳酸代谢的变化[8]。在缺血期间，氧气供应不足迫使脑细胞从有氧呼吸切换到无氧糖酵解，导致缺血核心和半影区乳酸迅速积累[9],[10]。传统上，乳酸被视为代谢副产物；然而，新的证据表明乳酸可以作为信号分子，通过翻译后修饰（特别是赖氨酸乳酸化）调节基因表达和蛋白质功能[11],[12]。
乳酸化是一种新发现的由乳酸代谢衍生的翻译后修饰，已被证实参与调节多种生理和病理过程，包括炎症、免疫反应和肿瘤进展[9],[12],[13]。然而，其在CIRI和氧化还原稳态中的作用仍大部分未被探索。超氧化物歧化酶2（SOD2）是一种主要的线粒体抗氧化酶，在清除活性氧（ROS）和维持细胞氧化还原平衡中起关键作用[14],[15]。通过基于乳酸化的蛋白质组学分析，我们确定SOD2是赖氨酸乳酸化的潜在底物。值得注意的是，先前的研究表明，包括乙酰化和磷酸化在内的翻译后修饰可以调节SOD2的活性[16],[17]。然而，SOD2在CIRI中是否发生乳酸化修饰，以及这如何影响其抗氧化功能，尚未阐明。
除了氧化应激外，铁稳态也是CIRI中神经元存活的另一个关键决定因素[18]。核受体共激活因子4（NCOA4）已被确定为一种选择性载体受体，介导铁蛋白吞噬，即通过溶酶体降解铁蛋白来释放可利用的铁[19]。在生理条件下，铁蛋白吞噬在维持铁稳态中起关键作用[20],[21],[22]。然而，NCOA4介导的铁蛋白吞噬过度激活会导致细胞内铁过载，从而通过芬顿反应促进ROS的产生并触发铁死亡[23]。铁死亡是一种依赖铁的调节性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化和血浆膜破坏[24],[25],[26]。越来越多的证据表明，铁死亡会导致CIRI中的神经元死亡、血脑屏障破坏和神经功能障碍[27],[28],[29]。最近的研究还表明，SOD2通过清除线粒体ROS和减轻脂质过氧化而发挥负调节作用[30],[31]。SOD2的丢失或失活会加剧氧化应激，这不仅增加了对铁死亡的敏感性，还可能促进NCOA4介导的铁蛋白吞噬，从而扩大不稳定铁池并放大铁死亡信号[32]。基于这些发现，我们假设乳酸诱导的SOD2赖氨酸乳酸化会损害其抗氧化活性，促进NCOA4依赖的铁蛋白吞噬，提高细胞内游离铁水平，并最终在缺血脑中诱导铁死亡。这种病理级联反应可能代表了CIRI进展过程中代谢紊乱、氧化应激和铁稳态失调之间的关键机制联系。
在这项研究中，我们旨在阐明涉及SOD2乳酸化、NCOA4介导的铁蛋白吞噬和铁死亡的调控网络。此外，考虑到SIRT1（一种NAD+依赖的去乙酰化酶）最近被报道具有去乳酸化活性，我们研究了SIRT1的药理激活是否可以抑制SOD2的乳酸化，恢复其抗氧化活性，抑制铁蛋白吞噬和铁死亡，从而提供对缺血-再灌注损伤的神经保护[33]。我们的发现为CIRI中的乳酸-SOD2-NCOA4-铁死亡轴提供了新的机制见解，并提出SIRT1激动剂作为缺血性中风干预的有希望的治疗策略。
