光氧化还原催化的1,3-二酮与烯烃和醛的四原子骨架修饰

光催化四原子骨骼编辑策略将1,3-二酮与烯烃/醛反应生成高原子经济性酰基取代的1,5-羟基酮，关键中间体为乳醇，反应机制涉及自由基-自由基交叉环化/重排，解决了传统方法选择性差、需过渡金属等问题。

　　

魏王|陈斌|李婷|陈正楚|袁雷|傅强|魏思平|吴晓峰|董毅

中国四川省泸州市西南医科大学药学院泸州市绿色制药技术重点实验室，邮编646000

摘要

C–C键的断裂与重组是一种引人入胜且具有挑战性的策略，能够以原子和步骤高效的方式构建复杂的高价值分子。在此，我们揭示了一种光氧化还原催化的四原子骨架编辑策略，能够高度选择性地将1,3-二酮重组为结构独特的酰基化1,5-酮醇，同时实现了优异的原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性。值得注意的是，这种丙氧基插入单元（即三个sp3杂化碳原子和一个氧原子）是由另外两种简单且易获得的起始材料（即烯烃和醛）衍生而来的。实验研究阐明了关键中间体（内酯）和反应机理（自由基-自由基交叉环化/重排），这与传统的De Mayo反应有所不同。更重要的是，通过光催化合成酰基化1,5-酮醇/Lewis酸促进的Wagner-Meerwein重排级联反应以及光催化[2,2,2]环化/MsCl促进的消除级联反应，也可以快速构建高附加值产物γ,δ-不饱和酮和二氢吡喃。

引言

在没有辅助导向基团的情况下选择性断裂和重组碳-碳（C–C）键是合成化学和药物发现中一种引人入胜且强大的策略，它显著提高了化学反应的原子经济性，并减少了构建复杂分子所需的合成步骤数量[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]。该领域的研究困难主要源于两个主要障碍[8, 9, 10]：（1）在含有多个相似化学键的化合物中实现特定C–C键的化学选择性和区域选择性断裂；（2）C–C σ键的固有热力学稳定性。原则上，骨架编辑专注于重组目标分子的核心骨架，以实现以前无法实现的修饰，如原子插入、原子删除或原子突变[11, 12, 13, 14, 15]。特别是，易获得的1,3-二酮衍生物已被广泛研究用于通过骨架编辑策略将其C–C键断裂并重组为其他难以获得的化合物。例如，1,3-二酮已在紫外光照射下通过两原子（Csp3–Csp3）骨架编辑直接转化为1,5-二酮（称为De Mayo反应）[16, 17]。自2018年以来，K?nig[18]、Glorius[19]、Luo等人[20]和Jiang等人[21]分别报道了1,3-二酮与苯乙烯在可见光介导下的光催化版本的反应，该反应通过三重态-三重态能量转移途径进行，有效解决了高能量紫外光照射下不希望发生的反应的选择性问题（图1(A)，i）。Bi[22, 23]、Zhu[24]、Hui[25]、Liu[26]等人还利用过渡金属催化或光驱动的有机催化方法，将1,3-二酮与卡宾前体进行单原子（Csp3）骨架编辑，生成1,4-二酮（图1(A)，ii）。Cheng团队在2020年首次报道了将不同分子催化插入1,3-二酮的成功案例，他们使用铑(II)催化剂实现了1,3-二酮与重氮酯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的三原子（O–Csp3–Csp2）骨架编辑（图1(A)，iii）。值得注意的是，Rodriguez及其同事报道了一种优雅的催化方案，通过烯丙醇对1,3-二酮进行四原子（O–Csp3–Csp3–Csp3–Csp3–Csp3）骨架编辑，生成1,5-酮醇[29, 30]（图1(A)，iv）。尽管已经探索了一些重要的方法，但光化学策略仍然是实现1,3-二酮C(CO)–C键官能团插入的最有效、最环保和最温和的方法之一。据我们所知，尚未有报道通过可见光介导的光氧化还原催化将三个或更多原子单元或多个官能团选择性地插入1,3-二酮的C(CO)–C键。为了提供结构多样化的分子，并含有较高比例的sp3原子（F sp3），以满足不断增长的药物发现需求[31]，开发新颖、直接且高效的光催化骨架编辑方法是非常必要和有价值的——特别是针对那些来源于不同类别的简单易获得分子的1,3-二酮，以生成饱和分子。

1,5-酮醇是许多药物和天然产物中的关键结构单元，例如氢化可的松[32, 33]（抗炎活性）、灵芝酸A[34, 35]（抗肿瘤活性）、Trichothecin[36, 37]（STAT3抑制剂）、红霉素[38, 39]（抗菌活性）、他克莫司[40, 41]（大环内酯类免疫抑制剂）、Valnemulin和Tiamulin（抗生素）[42, 43]（图1(B)）。迄今为止，已经报道了许多获取1,5-酮醇结构单元的优雅策略，如1,5-二酮的化学选择性还原[44, 45, 46, 47, 48]或1,5-二醇的氧化[49, 50, 51, 52, 53, 54]、炔烃的区域选择性水合反应[55, 56, 57, 58]、Wacker型烯烃氧化[59, 60, 61]、烯烃的自由基型官能化[62, 63, 64]以及位点选择性的C(sp3)–H键氧化[65, 66]。然而，大多数已知方法通常存在一些局限性，如需要使用昂贵的过渡金属催化剂或额外的氧化剂、底物范围狭窄、起始材料不易获得以及选择性较差。因此，探索从易获得的原料制备1,5-酮醇衍生物的通用且高效的方法仍然是一个巨大的挑战。

作为我们持续关注光催化合成有价值的功能化化合物[67, 68, 69, 70, 71, 72]的一部分，我们想知道是否可以通过插入1,3-二酮的烯烃和醛来实现1,5-酮醇的多组分合成。我们假设，如图1(D)（路径I）所示，1,3-二酮自由基B通过1,3-二酮A与光激发光催化剂（*PC）之间的初始单电子转移（SET）在碱的帮助下生成，然后可能与苯乙烯C发生自由基加成，生成更稳定的苯基自由基D。随后D与还原后的光催化剂之间的SET还原可能产生苯基负离子E，这一点得到了相关文献[73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80]的支持。进一步的对醛的亲核攻击和质子化可能生成所需的1,2-二烷基化产物H，后者将经历分子内的半缩酮化和逆向醛醇C–C断裂，生成所需的产品I。如果成功，这一环境友好的过程将能够以极高的经济性将两种易获得的起始材料（烯烃和醛）一起作为丙氧基插入单元（即三个sp3杂化碳原子和一个氧原子）插入1,3-二酮的C(CO)–C键，从而生成有价值的1,5-酮醇，而无需使用预功能化的试剂。此外，路径II（自由基-自由基偶联与持久的酮基自由基J[81, 82, 83, 84, 85, 86]）和路径III（自由基D直接添加到羰基F[87, 88, 89, 90, 91]也不能完全排除。然而，我们提出的策略面临几个挑战：可能的[2,2]环加成[92]、De Mayo反应[18]、酮基自由基的同偶联[93, 94, 95]以及羟基化[96]可能是竞争性副反应，从而降低所需的骨架编辑反应的效率。

部分摘要

一般信息

除非另有说明，所有试剂均直接使用，无需进一步纯化。¹H、¹³C和¹⁹F核磁共振（NMR）光谱是用Bruker AV II-400光谱仪获得的（¹H：400 MHz，¹³C：101 MHz，¹⁹F：376 MHz）。¹H和¹³C化学位移是相对于四甲基硅烷作为内标测量的。TLC使用商业制备的硅胶板（GF254）进行，并通过254 nm紫外光或碘在硅胶中可视化。快速柱色谱

反应优化

为了评估这种方法的可行性，我们选择了苯甲醛（1）、1,1-二苯乙烯（2）和乙酰丙酮（3）作为模型底物进行系统研究（图2）。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。广泛的优化研究表明，使用Ir(p-F-ppy)?作为光催化剂，K?PO?作为催化量的碱，以DMF作为溶剂，并将反应混合物暴露于460 nm光照射下

结论

总之，我们成功开发了一种新颖的、高选择性和高效的方法，通过光氧化还原催化实现了1,3-二酮与烯烃和醛的四原子骨架编辑，以丙氧基插入单元的形式，这为1,3-二酮开辟了一种新的反应模式。这种温和的反应完全符合原子经济性要求，并且适用于广泛的1,3-二酮、烯烃和醛，提供了各种结构有趣的酰基化1,5-酮醇

致谢

我们感谢药学院药物分析与测试中心的龚一谋、卢吉和雷博文在HRMS、NMR和GC-MS方面的协助。