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炎症反应和泡沫细胞形成是动脉粥样硬化进展的关键致病机制，β-CD可通过抑制巨噬细胞脂质吞噬有效抑制泡沫细胞生成。本研究通过β/γ-CD-MOF复合材料的构建，结合表面 Stearic acid (SA) 修饰和聚多巴胺涂层，实现了材料长期稳定性和生物活性的协同增强，有效抑制炎症因子表达和泡沫细胞转化，为心血管支架表面功能化提供新策略。
Jinquan Huang|Xiaowa Gao|Jiayan Luo|Jiwei Huang|Wenzhai Cao|Junying Chen
中国教育部先进材料技术重点实验室，西南交通大学材料科学与工程学院，成都610031
摘要
炎症反应和泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化进展的关键致病因素。β-环糊精（β-CD）具有抗炎活性，能够抑制巨噬细胞的脂质吞噬作用，从而有效抑制泡沫细胞的生成。基于环糊精的金属有机框架（CD-MOFs）是一种多孔纳米材料，其特点是能够负载活性药物成分，并可作为β-CD的缓释载体。环糊精基团的疏水空腔天然增强了亲脂性药物的包封效率。然而，其在水中的稳定性不佳，限制了其作为生理环境中仿生载体的应用效果。本研究通过β-CD和γ-CD的杂交制备了β/γ-CD-MOF复合材料，并加入疏水性抗炎剂阿托伐他汀，随后使用硬脂酸对表面进行疏水改性。这种复合材料结合了β-CD的抗吞噬生物活性和γ-CD的结构稳定性。通过多巴胺介导的方法将复合材料涂覆在钛表面上。体外和体内实验验证了该涂层的优异稳定性、生物相容性、抗血栓形成能力和抗炎活性。通过同时抑制巨噬细胞的脂质摄取（胆固醇和氧化低密度脂蛋白）并减轻炎症细胞因子的表达，该涂层协同减缓了动脉粥样硬化的进展。总体而言，这种稳定的涂层为实现CD-MOFs的长期稳定性和促进血管支架的表面改性提供了一种新方法。
引言
心血管疾病是全球致残和死亡的主要原因，动脉粥样硬化被认为是其根本的病理机制[1]。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是活化的巨噬细胞吞噬脂质（尤其是氧化低密度脂蛋白，oxLDL），导致其转化为泡沫细胞[2]。这种细胞转化推动了动脉粥样硬化斑块的进展并加剧了血管腔狭窄[3]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）因其侵入性小而成为缓解血管狭窄的临床金标准[4]。然而，术后患者常因免疫排斥反应以及内膜增生和再狭窄等并发症而出现持续性炎症[5]。钛及其合金因其出色的生物相容性而被广泛用于制造血管植入物[6],[7]。然而，作为生物惰性材料，钛基植入物缺乏在植入部位主动调节复杂病理微环境的能力[8]。目前的植入物表面改性方法包括金属表面微图案化[9],[10]、促进内皮化[11],[12]、抗凝涂层沉积[14],[15]、抗炎[16],[17]和抗氧化功能化[18],[19]以及抑制增殖的涂层[20]，但针对动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的特异性治疗性涂层研究仍不足。因此，开发具有增强生物相容性的功能性血管植入物涂层，以实现泡沫细胞稳态和炎症过程的主动调节，具有重要的临床意义[21],[22]。
环糊精（CD）是一种由葡萄糖吡喃环单元组成的环状寡糖，其特有的疏水空腔结构使其能够包封多种疏水性分子，使其成为药物递送应用的理想候选材料[23],[24]。α-CD、β-CD和γ-CD分别通过6、7和8个α-1,4糖苷键连接D-葡萄糖吡喃环单元，形成中空的圆柱形三维环状结构[25]。最近的研究表明，β-CD在直接治疗动脉粥样硬化方面具有潜力，其机制可能涉及通过疏水空腔竞争性结合脂质并促进胆固醇的逆向转运[26],[27]。CD-MOFs是通过环糊精与金属阳离子（如K?、Na?）的自组装形成的[28],[29]。这些材料具有高比表面积、无毒性和生物降解性，因此是构建多功能涂层的理想平台。然而，传统的CD-MOFs，尤其是基于K?的β-CD-MOFs，在水中的稳定性较差、吸湿性强且药物释放动力学不佳，限制了其实际应用[30],[31]。尽管γ-CD-MOFs通常表现出更好的稳定性，但其在直接调节动脉粥样硬化相关途径（如胆固醇外排）方面的效果仍不如β-CD[32],[33]。这一悖论成为CD-MOFs在需要长期暴露于生理液体的血管植入应用中的主要障碍。
本文提出了一种综合材料工程策略，用于制备具有优异水稳定性和主动治疗能力的钛表面涂层（图1）。通过构建混合β/γ-CD-MOF，实现了生物活性和结构稳定性的结合。该涂层进一步用疏水性药物阿托伐他汀（ATV）修饰，并用硬脂酸（SA）包封，通过疏水相互作用形成物理屏障，有效防止水分子侵蚀MOF结构，从而显著提高CD-MOFs的水稳定性。最后，通过碱性激活和多巴胺（PDA）改性，将这种仿生粘附涂层稳定地固定在钛表面上。通过这一系列精心设计，所得涂层不仅在生理环境中保持长期稳定性，还能促进内皮修复并通过精确控制ATV的释放和利用β-CD的脂质结合特性来抑制平滑肌细胞的过度增殖。此外，该涂层还能抑制巨噬细胞的炎症反应及其向泡沫细胞的转化，从而协同调节血管微环境并实现多功能生物效应。体外和体内实验验证了该涂层在稳定性、血液相容性、细胞功能调节和体内安全性方面的优异性能。本研究为提高CD-MOFs的长期稳定性及其在心血管疾病治疗中的应用提供了新方法。
材料
β-环糊精（β-CD，≥ 98%）、γ-环糊精（γ-CD，≥ 98%）、KOH（≥ 95%）、阿托伐他汀钙盐三水合物（ATV，≥ 97%）、多巴胺（≥ 98%）、NaOH（≥ 97%）、硬脂酸（SA，≥ 95%）购自Aladdin Scientific Corp.（上海，中国）。十六烷基三甲基溴化铵（CTAB，99%）、甲醇（MeOH，≥ 99.9%）购自Macklin Biochemical Co., Ltd.（上海，中国）。细胞计数试剂盒-8（CCK-8）、二氢乙锭（DHE）、Calcein-AM/PI、BODIPY购自Beyotime
β/γ-CD-AS的制备与表征
简而言之，CD-MOFs是通过蒸汽扩散合成，然后用二氯甲烷活化[35],[36]。为了解决β-CD-MOF水稳定性不佳和γ-CD-MOF抗动脉粥样硬化效果不佳的矛盾问题，本研究设计了一种立方体混合β/γ-CD-MOF结构（图1a，c）。X射线衍射分析（图1d）显示了β-CD-MOF和γ-CD-MOF的特征衍射峰，从而验证了
结论
本研究通过整合β-CD和γ-CD制备了一种新型CD-MOF。通过包封疏水性药物ATV并对表面进行SA修饰，提高了复合材料的的水稳定性，从而构建了用于心血管支架的多功能涂层。在水解过程中，该涂层可持续释放具有抗炎和降脂作用的β-CD和ATV，有效抑制动脉粥样硬化中的炎症反应
CRediT作者贡献声明
Jiayan Luo：验证、软件、方法学、实验研究。Jiwei Huang：资源获取、实验研究。Jinquan Huang：撰写初稿、资源获取、方法学、实验研究、数据分析、数据管理。Xiaowa Gao：方法学、实验研究、数据管理。Wenzhai Cao：资源获取、实验研究。Junying Chen：撰写、审稿与编辑、项目资助、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：32271377）的支持。此外，我们还要感谢西南交通大学分析与测试中心提供的分析仪器支持。
