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本综述系统梳理了动物胚胎中细胞分选（Cell sorting）的经典与新近机制，从差异粘附（DAH）、皮质张力（DITH/HIT）到细胞运动性（CIL）及表面波动等假说，并详述了细胞Potts模型（CPM）、粒子模型（CBM/SEM）、顶点模型（Vertex model）等多种数学模型如何为这些假说提供定量验证与全新洞见，强调了模型选择需紧密结合生物学实际。
1. 引言
在组织发育过程中，边界的形成对于物理上分离不同的细胞群体至关重要。这些边界的产生可以通过两大概念框架来解释。第一个是位置信息框架，即细胞通过解读胚胎内空间分布的信号来获得不同身份。第二种则是自组织思想，即边界通过细胞间局部的物理或生化相互作用而产生。生化相互作用可以通过反应-扩散机制模式化组织，而细胞间的机械相互作用则可以通过细胞分选形成边界。本综述聚焦于细胞分选作为发育中建立组织边界的一种普遍机制，并特别强调了文献中使用的数学模型。
2. 细胞分选机制
差异粘附：上世纪60年代，Malcolm Steinberg通过小鸡胚胎细胞的解聚和再聚集实验提出，不同细胞类型间粘附强度的差异可导致细胞分选，这被称为差异粘附假说。细胞间粘附主要由跨膜蛋白家族钙粘蛋白介导，不同细胞表达不同亚型，从而产生不同的结合亲和力。经典DAH认为，同型接触比异型接触更稳定、能量上更有利，系统通过能量最小化驱动分选。
差异皮质张力：细胞间边界的形状不仅由细胞间粘附决定，也受到肌动球蛋白驱动的皮质张力影响。粘附倾向于增加接触面积，而张力倾向于缩小它。对斑马鱼祖细胞的研究发现，仅差异粘附无法解释观察到的分选行为，皮质张力的差异才是主要驱动力，这导致了同时考虑粘附与收缩性的差异界面张力假说的提出。此外，张力差异可以是细胞固有的，也可以通过细胞间信号（如Eph-ephrin信号通路）在接触后改变，这种机制被称为高异型界面张力假说，并在非洲爪蟾外胚层-中胚层组织中显示出主导作用。
差异细胞运动性与接触抑制：细胞可以通过与细胞外基质相互作用在组织内主动迁移。有研究探索了细胞外基质的作用，发现细胞聚集体中迁移最快的细胞被最慢的细胞所包围。这种差异迁移可能源于非互惠相互作用，即一种细胞类型在接触后改变另一种的迁移行为。细胞运动持久性的差异也被证明可导致分选。
另一种非互惠相互作用机制是接触抑制。异型CIL在分选中的作用已通过异型相互作用后的退出角度得到证实。
差异细胞表面波动：细胞-细胞接触远非静态，其长度会因皮质张力的动态变化而波动。在斑马鱼中，张力波动被证明可以通过允许细胞重排来液化组织。最近有研究发现，差异细胞表面波动参与了小鼠胚胎内细胞团中的细胞谱系分离。研究表明，仅细胞表面机械参数的平均水平差异不足以解释分选，其动力学和伴随的细胞表面波动也至关重要。
差异主动应力：细胞排列可导致组织中各向异性（或向列相）主动应力的出现。这种应力根据细胞类型可以是收缩性或伸展性的。最近，差异主动应力被提出驱动细胞单层中的分选。这一假说建立在观察到伸展性的野生型MDCK细胞和收缩性的E-钙粘蛋白敲除MDCK细胞在体外发生分选的基础上。
差异细胞刚度：已知不同细胞类型可表现出不同的刚度。最近一项工作证明，差异细胞弹性足以驱动小鼠内细胞团中的细胞分选。其机制在于，软细胞更容易变形，从而能够进行更频繁的邻居交换，导致类流体行为。
3. 细胞分选模型
细胞Potts模型：该模型最初为实施DAH而构想。它将细胞描述为具有对应细胞类型标签的晶格点集合，系统的演化受能量函数支配，通过切换晶格点身份以最小化此能量。最近，Belousov等人引入了基于泊松分布随机事件的更新动力学，他们的模型报告了控制传输系数的动力学参数，并允许清晰区分主动和被动过程。
此外，Garner等人最近使用CPM探索了邻居交换动力学如何影响组织流动性，他们通过阿伦尼乌斯定律将有效运动能引入邻居交换速率中。
粒子模型：粒子模型可分为两大类：i) 空间中的每个点对应一个细胞（基于中心的模型），或ii) 点的集合描述一个细胞（亚细胞元方法）。与CPM通过能量最小化过程切换身份不同，粒子模型为捕捉差异粘附之外的机制（包括运动性差异和接触抑制）提供了更自然的框架。Beatrici和Brunnet使用CBM测试了差异运动性假说，但其模拟结果与Jones等人的实验观察相反。类似的方法被用于测试差异持久性、CIL和DAH，观察到差异持久性在低细胞密度下有效，而更高密度则有利于差异CIL。最近，Tordoff等人使用另一种CBM方法研究了DAH下的不完全细胞分选现象，细胞群达到了可以长期存在的亚稳态构型。他们认为，鉴于完全分选的热力学构型发生在比典型发育时间尺度更长的时间尺度上，亚稳态构型可能更具相关性。
Yanagida等人则使用SEM模型研究了内细胞团中的细胞分选，他们发现细胞分选是由表面波动的差异驱动的，而非细胞表面机械参数的变化。
顶点模型：在这些模型中，细胞由多边形（二维）或多面体（三维）表示，顶点是基本的动力学元素。与SEM模型类似，顶点模型直接允许细胞形状的动态控制。因此，二维顶点模型被用于测试差异细胞形状波动作为一种分选机制。值得注意的是，该研究发现分选效率随异型张力噪声的幅度而增加，而与同型界面噪声的关系则是非单调的。Yeomans课题组也使用二维顶点模型研究了向列相活性驱动的细胞分选，其中，分离效率随着收缩活性的增加而提高，而伸展活性则增加了细胞的运动性。尽管伸展活性是细胞分选所必需的，但高伸展活性会破坏收缩细胞的簇，从而降低整体分选效率。
多相场模型：多相场模型是顶点类方法的替代方案，它允许非多边形细胞形状。每个细胞由一个连续的相场描述，该相场在其占据的区域取非零值。Graham、Zhang和Yeomans的工作得出了与顶点模型研究相似的关于活性向列相驱动细胞分选的结论。Ritter等人的工作则使用多相场模型来区分细胞内在和细胞间相互作用对系统能量的贡献。
连续介质模型：连续介质模型也被用于模拟细胞分选。在活性向列相驱动细胞分选的研究中，将一种组织视为活性向列相流体，而另一种视为被动流体。通过包含它们之间的粘性阻力，观察到了微相分离。该模型最近被用于重现浸润性乳腺癌的组织学样本，其中细胞簇作为活性向列相聚集体穿过周围排列的ECM纤维移动。
在没有向列相序的情况下，Gsell和Merkel使用类似方法将细胞聚集体研究为可变形两相流体液滴。作者发现，当平流流体流动主导扩散时，分选会加速，呈线性域尺寸增长。然而，在一个中间范围内，会形成长寿命的交替条纹图案的细长液滴。最后，在存在表面张力不对称性的情况下，旋转对称图案的打破会出现马兰戈尼式流动。
另一类模型则考虑了细胞的粗粒度描述，用于解释粘附介导的细胞分选。在这种情况下，这些场代表细胞类型的种群密度，其动力学不是由Cahn-Hilliard方程控制，而是通过非线性平流-扩散方程。
4. 结语
数学模型为系统探索细胞在组织中用于分选的多样化策略提供了一个强大框架。选择恰当的表征对于确保模型捕捉相关物理和生物过程至关重要。例如，基于细胞的模型可以自然地捕捉细胞波动，这在包含几百个细胞的系统中是相关的，而粗粒度的连续介质模型更适合描述较大组织中的形态发生流。同样，在模型中明确考虑细胞形状对于上皮组织可能至关重要，但在间充质组织中可能益处有限。因此，模型应受系统现有知识的约束，与实验学家密切合作开发，并建立在最少数量的假设之上。
该领域的一个挑战是在体内解开细胞分选机制，因为它们整合了多个、通常相互耦合的过程以确保稳健发育。内细胞团中的细胞分选清楚地说明了这一挑战，多种机制很可能以互补方式共同作用。相比之下，体外重构系统允许对单个参数进行选择性控制，使其非常适合以原理验证的方式分离和测试候选分选机制。事实上，合成方法已取得显著进展，时至今日，已有可能通过工程化细胞来编程细胞分选。学习细胞用于空间组织的基本工具包为合成多细胞性铺平了道路，并为再生和疾病建模开辟了新途径。
