脱氧雪腐镰刀菌烯醇通过线粒体DNA泄漏介导的cGAS-STING通路激活，在小鼠中引发睾丸炎症

《Food Bioscience》：Deoxynivalenol induces testicular inflammation via mtDNA leakage-mediated activation of the cGAS-STING pathway in mice

本研究分析不同取代度磷酸化水木犀多糖（P-CPs）对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎的预防作用及机制。代谢组学显示，P-CPs抑制AA代谢促炎介质（TXB2、PGD2、PGF2α），促进EPA/DHA向抗炎介质（8-HEPE、12-HEPE、15-HEPE）转化，其中5-HETE、12-HETE、20-HETE、PGD2、PGF2α和12-HEPE生理作用显著，为多糖磷酸化治疗UC提供代谢学依据。

　　

朱海斌|潘向文|沈明月|陈贤祥|赵海燕|谢建华

中国南昌大学食品科学与资源国家重点实验室，南昌330047

摘要

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性疾病，其特征是肠道炎症和黏膜屏障损伤。先前的研究表明，磷酸化的Cyclocarya paliurus多糖（P-CPs）可以预防UC症状，但硫酸葡聚糖（DSS）诱导的小鼠结肠炎中涉及二十烷酸代谢的分子机制仍不清楚。在DSS诱导前给予不同取代程度的P-CPs（PL、PM和PH；取代度分别为0.04、0.10和0.18），以分析其对UC的预防作用以及基于靶向代谢组学的二十烷酸代谢机制。结果表明，P-CPs显著抑制了促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和干扰素-γ（IFN-γ）的表达，并促进了抗炎细胞因子白细胞介素-2（IL-2）的分泌。代谢组学分析显示，花生四烯酸（AA）代谢过程中产生的促炎介质如血栓素B₂（TXB₂）、前列腺素D₂（PGD₂）和前列腺素F₂α（PGF₂α）的生成受到抑制，而二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）向抗炎介质如8-羟基二十碳五烯酸（8-HEPE）、12-HEPE和15-HEPE的转化得到了促进。七种二十烷酸代谢物，即5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE）、12-HETE、20-HETE、PGD₂、PGF₂α、5,6-环氧二十碳三烯酸（5,6-EET）和12-HEPE，在小鼠UC的发展过程中具有生理重要性。这些发现为磷酸化多糖在炎症性肠病中的预防应用提供了代谢层面的理论基础。

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特征是持续的肠道炎症、黏膜溃疡和免疫反应失调，是全球主要的健康负担（Solitano等人，2025年）。这种多因素疾病源于遗传易感性、环境因素和肠道微生物组之间的复杂相互作用，这些因素共同破坏了黏膜屏障的完整性和免疫稳态（Gil & Fontana，2023年）。越来越多的证据表明，UC的发病机制涉及多种免疫细胞群体和信号通路的协调激活，而不仅仅是一种主导的炎症机制（Castillo等人，2026年；Monteleone等人，2025年）。因此，解码控制炎症放大和消退的内源性调控网络对于理解UC的病理生理学和确定潜在的治疗靶点至关重要。

在这些调控网络中，脂质衍生的炎症介质在塑造肠道免疫反应中起着关键作用（Bie?ach-Bazyluk等人，2026年；Goepp等人，2025年；Sullivan & Jones，2024年）。特别是二十烷酸，这些由多不饱和脂肪酸衍生的生物活性代谢物，作为连接免疫激活、上皮完整性和炎症消退的关键信号分子（Lopetuso等人，2025年；Park等人，2020年；Sullivan & Jones，2024年）。二十烷酸的失调生产与结肠炎症的发展和持续存在反复相关，表明二十烷酸代谢是UC的一个重要机制组成部分（Albuquerque-Souza & Dalli，2025年；Diab等人，2018年；Smyth等人，2024年）。

二十烷酸是一类多样的生物活性小分子，它们由多不饱和脂肪酸如花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）通过磷脂酶A₂（PLA₂）的酶促作用产生（Colarusso等人，2022年；Gil & Fontana，2023年）。数百种二十烷酸代谢物通过环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP450）途径生成，参与广泛的生理和病理生理功能。二十烷酸在炎症、疼痛、高血压、UC和糖尿病中起着关键作用（Founds等人，2025年；Skevaki等人，2025年）。二十烷酸代谢是一个动态网络，其中多种代谢物相互作用并相互补充，这强调了系统性的、通路级别的研究而不是单一代谢物分析的必要性。

Cyclocarya paliurus是一种传统中药植物，其多糖（Cyclocarya paliurus多糖，CP）已被证明具有抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等生物活性（He等人，2024年）。大量研究表明，多糖的生物活性与其聚合物特性密切相关，包括单糖组成、分子量、链构象和溶解度（Chen等人，2024年；Huang等人，2025年；Liu等人，2024年）。因此，化学修饰已成为增强或定制天然多糖生物活性的有效策略。

在各种修饰方法中，磷酸化是相关的，因为引入磷酸基团会改变多糖的电荷分布、分子构象和溶解度，从而可能增强它们与生物靶点的相互作用（Laffargue等人，2023年；Zhao等人，2023年）。据报道，与天然多糖相比，磷酸化多糖具有更好的免疫调节和抗炎活性。例如，在细胞模型中，磷酸化衍生物通常对促炎信号和细胞因子的产生具有更强的抑制作用（Liu等人，2023年；Zhang等人，2022年），并且关于修饰策略的综述文章强调了磷酸化的增强生物效应（Gao等人，2023年）。体内研究也表明磷酸化后免疫功能得到增强（Feng等人，2019年）。重要的是，在肠道炎症的背景下，磷酸化的Cyclocarya paliurus多糖（P-CPs）已被证明可以缓解结肠炎症状（Han等人，2022年；Lu等人，2023年；Yu等人，2024年），表明其在UC治疗中的潜在应用价值。

值得注意的是，由多糖调节的免疫信号通路与二十烷酸的生物合成紧密相关。促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）可以调节环氧化酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的表达和活性，从而改变二十烷酸及相关脂质介质的生成（Bohnacker等人，2022年；Yamaguchi等人，2022年）。反过来，二十烷酸代谢物反馈调节免疫细胞激活和细胞因子分泌，在炎症期间形成脂质和细胞因子信号的整合网络（Goepp等人，2025年；Liu，2022年）。二十烷酸代谢物，如前列腺素E₂（PGE₂）和白三烯B₄（LTB₄），是炎症反应的中心介质，因此化学修饰的CP可能通过调节生物体内的内源性生物活性小分子而具有治疗慢性炎症性疾病的潜力（Kim等人，2025年）。鉴于磷酸化修饰改变了CP的物理化学性质，P-CPs可能不仅通过免疫调节效应，还通过潜在调节内源性二十烷酸代谢谱来影响UC的进展（Desterke等人，2024年）。然而，这些代谢变化是否发生以及它们如何与疾病结果相关仍需系统研究。

因此，本研究旨在使用硫酸葡聚糖（DSS）诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型，全面表征不同取代程度（DS）的磷酸化Cyclocarya paliurus多糖对二十烷酸代谢的影响。本研究的目的是利用二十烷酸代谢组学来阐明不同取代水平的P-CPs（PL、PM、PL）在UC预防小鼠模型中的整体代谢模式，并确定与UC进展预防相关的关键代谢物。结果为磷酸化多糖在炎症性肠病中的应用提供了代谢层面的理论基础，并扩展了其在UC预防作用机制方面的科学知识。

材料与试剂

按照我们之前研究中的既定方法（Xie等人，2020年），对CP进行了提取和纯化处理。用于化学修饰的两种磷酸盐试剂——三聚磷酸钠（STPP）和三偏磷酸钠（STMP）通过中国上海天科科技有限公司购买。用于诱导结肠炎的DSS盐（36-50 kDa）来自美国的MP Biomedicals公司。白细胞介素-1β（IL-1β）和干扰素-γ

溃疡性结肠炎基本指标的分析

DSS诱导的模型组小鼠（M）在第14天的DAI评分为3.10±0.33，表现出显著的体重减轻、持续的水样粪便和肉眼可见的血便，证实了UC模型的成功建立以及严重的肠道炎症状态（图1 C）。这些临床表现是DSS诱导的黏膜损伤和炎症严重程度的广泛接受的指标，反映了上皮屏障的破坏和持续的炎症

结论

代谢组学分析显示，磷酸化多糖与AA途径中较低的促炎代谢物水平相关，包括5-HETE、12-HETE和PGF_2α，同时可能促进EPA和DHA向抗炎介质（如8-HEPE、12-HEPE、15-HEPE）的转化。值得注意的是，PM和PH的效果比低取代度的PL更为明显，表明存在取代度依赖的调控模式。这些结果表明，磷酸化

CRediT作者贡献声明

赵海燕：写作——审稿与编辑、方法学、概念化。谢建华：写作——初稿、验证、监督、资源、概念化。沈明月：写作——审稿与编辑、方法学、概念化。陈贤祥：写作——审稿与编辑、方法学、概念化。朱海斌：写作——初稿、可视化、方法学、数据管理、概念化。潘向文：写作——初稿、可视化、方法学、数据

未引用的参考文献

Chen等人，2025年。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（82460642）和重庆市自然科学基金（CSTB2025NSCQ- GPX0460）的财政支持。