《Food Research International》：Remodeling of human diurnal adipose tissue transcriptome by the composition of morning and afternoon meals
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本研究聚焦“时点营养学”核心问题，探讨膳食摄入时机对代谢的调控机制。研究人员通过一项为期4周的交叉试验，探究“晨高碳午高脂”(HC/HF)与“晨高脂午高碳”(HF/HC)两种等热量膳食模式对超重非糖尿病人群皮下脂肪组织(SAT)转录组的昼夜重塑效应。研究发现，宏量营养素的日间分布可显著重塑SAT的昼夜转录组，特别是HC/HF饮食（下午高脂摄入）可能通过上调炎症反应基因表达，促进SAT的早期促炎状态。该研究揭示了基于进食时间的营养策略对预防肥胖及2型糖尿病相关代谢功能障碍和系统性炎症的重要性。
你是否想过，不仅“吃什么”很重要，“什么时候吃”也可能深刻影响你的新陈代谢与健康？这正是新兴学科“时点营养学”所关注的核心。我们的身体内置着精密的生物钟，它们像交响乐指挥一样，协调着全身各器官组织的代谢进程，使其与外界的光暗周期和食物供应同步。越来越多的证据表明，进餐时间紊乱（如夜间进食、轮班工作）会打乱这种内在节奏，与肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的风险增加密切相关。然而，尽管我们知道“吃对时间”有益健康，但背后的分子机制，尤其是在人体关键代谢器官——脂肪组织中，宏量营养素（如碳水化合物和脂肪）的摄入时机如何精准调控基因的昼夜表达模式，从而影响代谢状态，我们却知之甚少。
为了揭开这一谜题，由Jorge R. Soliz-Rueda、Katharina Kessler等人组成的研究团队在《Food Research International》上发表了一项开创性研究。他们设计了一项精巧的交叉试验，旨在探究晨午两餐的宏量营养素构成如何重塑人类皮下脂肪组织的昼夜转录组。研究人员招募了29名超重但未患糖尿病的男性志愿者，让他们先后接受两种为期4周的等热量饮食干预，中间用4周“洗脱期”隔开。这两种饮食模式看似简单却用意深远：一种是“晨高碳午高脂”(HC/HF)饮食，即早餐和午餐以碳水化合物为主（供能比65%），下午点心和晚餐以脂肪为主（供能比50%）；另一种则是完全颠倒顺序的“晨高脂午高碳”(HF/HC)饮食。在每轮干预结束时，研究人员在一天中的三个特定时间点（8:40, 12:20, 19:00）采集志愿者的皮下脂肪组织(SAT)样本，并利用微阵列芯片技术全面分析了其基因表达谱。此外，还同步采集了外周血单个核细胞(PBMC)用于qPCR验证，并测量了多种代谢与炎症相关的血液指标及唾液激素水平，以评估饮食对全身及局部组织的影响。
主要研究方法包括：1) 采用交叉试验设计，比较HC/HF与HF/HC两种等热量膳食模式；2) 对SAT样本进行全转录组微阵列分析；3) 运用改进的三时间点节律预测法和compareRhythms等生物信息学工具，鉴定和分析具有昼夜振荡特性的基因；4) 通过基因集富集分析(GSEA)探究受饮食影响的信号通路；5) 使用qPCR在PBMC中验证部分关键基因的表达变化；6) 结合临床指标（如胰岛素敏感性指数rQUICKI、激素水平等）进行多维度关联分析。
研究结果揭示了宏量营养素摄入时机对SAT转录组的深刻重塑：
1. 宏量营养素摄入时机重编程了SAT的昼夜转录组模式
通过分析，研究团队在SAT中鉴定出1386个呈现显著昼夜振荡的基因。其中，超过四分之一（391个）的基因其振荡模式受到饮食干预的显著影响。具体表现为：114个基因仅在HC/HF饮食下振荡，192个基因仅在HF/HC饮食下振荡，另有85个基因的振荡特性（如振幅或相位）在两种饮食间发生了改变。这表明，仅仅是调整一天中碳水和脂肪的摄入顺序，就足以改变大量基因的“作息时间表”。
2. 核心生物钟基因基本不受影响，但部分振幅改变
值得注意的是，尽管代谢相关基因的振荡被大幅重塑，但SAT中大多数核心生物钟基因（如BMAL1、CLOCK、PER家族、CRY家族等）的振荡相位在两种饮食下保持稳定，表明中枢及外周生物钟的基本节律未被颠覆。然而，NR1D1、PER2和TEF等少数钟基因的振荡振幅在HC/HF饮食下有所降低，提示营养信号可能调制了生物钟的输出强度。
3. 宏量营养素时机影响葡萄糖和脂质代谢相关基因的表达
研究发现，许多参与葡萄糖和脂质代谢的关键基因，无论是否具有昼夜振荡性，其表达都受到饮食模式的调控。例如，在HF/HC饮食下，胰岛素信号通路相关基因（如胰岛素受体INSR、葡萄糖转运蛋白GLUT4）以及脂肪酸氧化相关基因（如PPARA、CPT1A）的整体表达水平更高。相反，糖酵解相关基因HK1和PKM在HC/HF饮食下表达上调。尤其引人注目的是，丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）——一个控制代谢底物选择（糖脂转换）的关键基因——在两种饮食下均呈现振荡，但其峰值时间在HC/HF饮食下比在HF/HC饮食下提前了约4小时，这一变化在PBMC中也得到印证。
4. HC/HF饮食（下午高脂摄入）可能促进SAT的早期促炎状态
这是本研究发现的一个关键且令人意外的结果。基因集富集分析显示，与HF/HC饮食相比，HC/HF饮食后，SAT中大量与炎症反应相关的通路被显著上调，包括白细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞）活化、迁移、细胞因子产生以及NF-κB和MAPK信号通路等。具体而言，促炎细胞因子基因（如CCL5、IL1B）、炎症小体相关基因（如NLRP3）以及Toll样受体基因（如TLR2）的表达在HC/HF饮食下均有所增加。这种局部的促炎转录特征在循环炎症标志物（如IL-6、CRP）或PBMC的炎症基因表达中并未同步体现，提示这可能是一种局限于脂肪组织的早期、低度炎症（“代谢性炎症”）。
5. 饮食诱导的转录组重塑部分反映在PBMC中
作为易于获取的“窗口”细胞，PBMC的基因表达分析显示，部分代谢基因（如PDK4、IRS2）的昼夜振荡模式受到了与SAT中相似的影响，但炎症相关基因的变化并未在PBMC中显现。这进一步支持了SAT中观察到的炎症重塑具有组织特异性。
研究结论与讨论部分总结道，这项研究首次在人体中系统揭示了日间宏量营养素分布对皮下脂肪组织转录组的强大重塑能力。研究表明，“何时吃碳水、何时吃脂肪”不仅改变了大量代谢基因的昼夜表达节奏和整体水平，还可能通过下午时段摄入较高脂肪（HC/HF模式）来诱发脂肪组织特定的促炎转录程序，这或许是该饮食模式潜在不利代谢效应的早期分子标志。相比之下，将高碳水化合物饮食置于下午（HF/HC模式）似乎与更有利的脂肪组织胰岛素敏感性指标（如更高的rQUICKI和脂联素/瘦素比值）以及上调的氧化代谢通路相关联。
该研究的重大意义在于，它将“时点营养学”从观察性现象和整体代谢表型研究，深入到了组织特异性的分子机制层面。它证实了人类代谢组织具有高度的可塑性，能够根据日常的营养输入节律进行快速的转录组重编程。这为理解不规律饮食、夜间进食等行为如何从基因表达层面损害代谢健康提供了新视角。更重要的是，研究指出优化宏量营养素的日间分配（例如，避免在下午至傍晚集中摄入高脂食物）可能成为预防和管理肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病的一种具有分子依据的饮食策略。未来，基于个体生物钟类型（时型）的个性化“时点营养”建议，或许能更精准地改善代谢健康，而这篇文章为我们迈出这关键一步奠定了坚实的科学基础。
