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睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）的生物学机制、风险因素、诊断生物标志物（如miR-371-3和ctDNA）及治疗相关毒性，强调多学科协作和精准预防的重要性，并指出当前研究在转化应用和耐药治疗方面的局限性。
Gartrell C. Bowling|John Charles A. Lacson|Andrea A. Almeida|Jongeun Rhee|Gregory T. Chesnut|Craig R. Nichols|Sean Q. Kern
美国马里兰州贝塞斯达市沃尔特·里德国家军事医疗中心外科与泌尿科服务部门
摘要
睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是欧洲血统年轻男性中最常见的癌症类型。全球范围内TGCT的发病率正在上升，但其风险因素仍不明确。从基因组学角度来看，TGCT具有较高的非整倍体特征、较低的体细胞突变负荷，并且整体上存在低甲基化现象。TGCT的遗传学机制是多基因的，通过大规模的全基因组关联研究已确定了78个易感位点。利用顺铂化疗和外科手术等综合治疗方法，该疾病具有很高的治愈率。然而，由于患者可能在治愈后仍能存活数十年，因此必须考虑治疗带来的长期健康影响及心理社会问题。最近，microRNA簇miR-371–3和循环肿瘤DNA（ctDNA）作为TGCT的生物标志物显示出良好的临床应用前景。本文综述了近年来在阐明TGCT生物学特性、识别相关风险因素、疾病进展及复发机制方面的研究进展，以及如何通过调整治疗方案来减少对患者生存质量的影响。
引言
睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是欧洲血统的18至39岁年轻男性中最常见的癌症类型，也是该年龄段癌症死亡的主要原因之一（Huang等人，2022年）。大约95%的TGCT起源于睾丸，但少数情况下也可能表现为腹膜后腔、纵隔等部位的异位原发性肿瘤（McKenney等人，2007年）。异位原发性肿瘤（EGCT）通常被认为是由于胚胎发育过程中原始生殖细胞（PGCs）迁移异常所致（De Felici等人，2021年）；在儿童病例中较为常见，而在年轻成人中则可能属于隐匿性或已消退的原发性TGCT的转移（Angulo等人，2009年）（见图1）。TGCT在组织学上可分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤（NSGCT）。NSGCT包括胚胎性癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤或混合组织类型，其中可能同时含有非精原细胞瘤和精原细胞瘤成分。
睾丸生殖细胞肿瘤的发病率
美国及全球许多国家的TGCT发病率持续上升（Huang等人，2022年；Almeida等人，2025年）。预计2025年美国将有9,720例新发TGCT病例，其中70%为局部病变，20%的转移局限于腹膜后腔，10%出现远处转移（Siegel等人，2025年）。历史上，非西班牙裔白人（NHW）男性的TGCT发病率最高，但最新数据显示这一比例已被西班牙裔人群超越。
导致睾丸发育不良综合征（TDS）的先天性畸形（如隐睾症、尿道下裂和精子生成障碍）与TGCT风险增加有关（Trabert等人，2013年）。此外，低出生体重、妊娠年龄以及双胞胎身份也被认为与TGCT风险相关（Cook等人，2010年），不过研究设计上的差异（如自我报告数据与记录数据之间的差异）仍需进一步验证。外源性风险因素尚未完全明确。
睾丸生殖细胞肿瘤的基因组易感性家族研究显示TGCT具有遗传倾向。父亲、兄弟或同卵双胞胎患有TGCT的个体，其患病风险分别增加4至6倍、8至10倍或超过30倍（Greene等人，2010年）。基于人群的研究估计TGCT的基因组遗传率为37%至49%（Litchfield等人，2015年）。尽管尚未发现具有中等至高外显率的致病基因，但大规模全基因组关联研究（GWASs）已涵盖了超过10,000个相关基因。
睾丸生殖细胞肿瘤的基因组特征与发病机制癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）和“100,000基因组计划”（100,000 Genomes Project）的研究表明，TGCT具有较低的体细胞突变负荷，整体上呈现低甲基化状态，且普遍存在全基因组复制（WGD）现象（Ni Leathlobhair等人，2024年；Shen等人，2018年）。经典模型认为，TGCT的发生源于原始生殖细胞在胚胎发育过程中发生WGD，这可能是由于着丝粒结构异常所致。
睾丸生殖细胞肿瘤易感性的代谢组学研究一项孟德尔随机化研究发现，血浆中雄激素单硫酸盐（1）、16a-羟基DHEA 3-硫酸盐和半乳糖酸的遗传预测水平与TGCT风险降低有关（Chen等人，2024年）。这些结果需通过代谢组学研究进一步验证，理想情况下应在诊断前样本中进行。
睾丸生殖细胞肿瘤的精准预防措施由于TGCT的高治愈率，相关精准预防研究较为匮乏，尽管在流行病学、基因组学和代谢组学领域已有诸多发现。鉴于患有TDS或隐睾症的男性TGCT风险最高，这类人群可能是精准预防的理想对象。将代谢组学发现的新兴风险因素与microRNA等生物标志物结合使用，有望提升预防效果。
生殖细胞肿瘤的分期与管理
TGCT的分期（IA/B、IIA/B/C、IIIA/B/C）和风险分层（低风险、中等风险、高风险）基于体格检查、影像学检查以及血清肿瘤标志物（AFP、hCG和LDH）的检测结果。TGCT的治疗需由具有丰富经验的多学科团队进行。由于该疾病影响的是可能长寿的年轻男性，因此治疗策略应更加精细。治疗相关毒性基于铂类的化疗方案（如BEP：博来霉素、依托泊苷和顺铂或VIP：依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂）对TGCT疗效显著，但对某些耐药性肿瘤亚型效果不佳（Bagrodia等人，2025年）。博来霉素可能增加肺纤维化或间质性肺炎的风险，依托泊苷可能导致骨髓抑制和继发性恶性肿瘤，而顺铂则可能引发耳毒性、肾毒性和严重心血管疾病。
当前分期的局限性
当前TGCT的分期方法存在明显局限性，主要体现在血清肿瘤标志物（STM）的表达异质性以及检测的敏感性和特异性较低（Pedrazzoli等人，2021年）。约40%的TGCT患者其hCG、AFP或LDH水平正常（Pedrazzoli等人，2021年）。如何识别那些在根治性睾丸切除术后仍可能复发的患者并需要进一步化疗或手术的问题仍存在诊断挑战。
microRNA——具有前景的新生物标志物
2006年的遗传学研究表明，miRNA-372和miRNA-373（属于miR-371–3簇）的表达升高与TGCT的发生有关，这可能通过抑制p53介导的CDK信号通路实现（Voorhoeve等人，2006年）。此后，多项研究探讨了其他microRNA在TGCT中的作用，但多数研究集中在miRNA-371a-3p上。
循环肿瘤DNA
循环肿瘤DNA（ctDNA）是另一种有前景的生物标志物（见图2）。该标志物能够携带肿瘤特有的突变或甲基化特征，有助于早期癌症的检测以及难以发现的残留病灶的识别，从而指导治疗方案的选择（Corcoran Ryan和Chabner，2018年）。一项涉及35名患者的研究发现，91.6%的I期患者和100%的II/III期患者体内存在ctDNA。
人工智能在生殖细胞肿瘤研究中的应用
人工智能在分析大型复杂数据集以辅助诊断、预测疾病风险和治疗效果方面的应用在TGCT研究中仍不充分。放射组学研究利用AI预测淋巴结转移（Lisson等人，2023年），以及PC-RPLND术前转移性肿瘤的组织病理学特征（Scavuzzo等人，2023年；Baessler等人，2020年4月）。AI对H&E染色TGCT切片的全幅图像进行分析，可在一定程度上预测淋巴血管侵袭情况。
现有研究的局限性
尽管将基因组学、代谢组学和其他生物标志物整合到TGCT研究中显著丰富了研究证据，但在将这些生物学发现转化为临床应用目标方面仍存在挑战。特别是在难治性TGCT的治疗方面，现有靶向治疗尝试（如PD-1抑制剂）的临床效果有限。
下一步行动与未来方向
多学科协作对于优化TGCT的个体化治疗至关重要。鉴于TGCT的高治愈率，未来应重点关注提高患者生存率并减少治疗相关并发症。目前TGCT的精准预防措施尚不完善，但正在开展相关研究以探讨其流行病学、基因组学和代谢组学方面的问题。特别是，TGCT的外源性风险因素仍需进一步明确。
免责声明
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作者贡献声明
Gartrell C. Bowling：负责撰写、审稿与编辑工作，以及原始稿件的撰写；参与数据整理与研究设计。
John Charles A. Lacson：参与撰写、审稿与编辑工作，原始稿件的撰写；方法学设计；数据整理；概念框架的构建。
Andrea A. Almeida：参与撰写、审稿与编辑工作，原始稿件的撰写；方法学设计；数据整理；概念框架的构建。
Jongeun Rhee：参与撰写、审稿与编辑工作，原始稿件的撰写；方法学设计；正式数据分析；数据整理。
Gregory T. Chesnut：参与撰写、审稿工作；资源协调；概念框架的构建。
Craig R. Nichols：参与撰写、审稿工作。
利益冲突声明作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
