综述：补体蛋白和补体调节蛋白在糖尿病肾病中的作用

糖尿病肾病（DN）的病理进程中，补体系统失调通过激活替代及曼状结合凝集素途径，生成C5a和膜攻击复合体（MAC），直接损伤足细胞并引发肾小球炎症和纤维化。调节蛋白如CD59、CD55及FH的功能异常加剧补体过度激活，形成恶性循环。靶向补体关键成分（C3、C5）的抑制剂在实验模型中显示保护作用，为临床治疗提供新方向。

　　

蒋小香|孙展展

温州医科大学附属慈溪医院肾脏病科，中国宁波慈溪

摘要

背景

糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因之一，补体系统的失调在其发病机制中起着关键作用。然而，具体的机制、关键效应分子及相关治疗靶点仍需进一步研究。

方法

本综述通过搜索PubMed和Web of Science等数据库，识别并整合了关于补体蛋白和调节蛋白在糖尿病肾病中作用的关键研究。这是一篇叙述性综述，整合了实验和临床研究，而非正式的系统评价。

结果

本综述表明，糖尿病肾病的高血糖环境激活了补体的替代途径和凝集素途径，持续驱动补体级联反应并产生关键效应分子（如C5a和膜攻击复合物）。这些分子直接导致足细胞损伤、肾小球炎症和纤维化。同时，补体调节蛋白（如CD59和CD55）的功能障碍导致补体蛋白过度激活，从而加速糖尿病肾病向终末期肾病的进展。在干预策略方面，针对特定补体成分（如C3和C5）的抑制剂在临床前模型中显示出保护作用。

结论

补体系统的失调是糖尿病肾病的重要发病机制。深入理解这一调节网络为开发针对补体系统的靶向和精确治疗策略提供了坚实的理论基础。

引言

糖尿病（DM）是一种慢性代谢紊乱，其特征是高血糖，主要由于绝对或相对胰岛素缺乏和胰岛素利用障碍引起[1]。该疾病影响多个器官系统，并导致多种并发症[[2], [3], [4]]。其中，糖尿病肾病（DN）是最严重的微血管并发症之一，其患病率高达40%[5]。临床上，DN被认为是一种进行性疾病，从最初的肾小球高滤过和微量白蛋白尿阶段，发展到明显的蛋白尿和肾小球滤过率下降，最终发展为终末期肾病（ESRD）[6]。推动这一进展的特征性病理变化包括肾小球基底膜（GBM）增厚、系膜扩张、细胞外基质（ECM）沉积和肾小管萎缩，最终导致肾间质纤维化和肾小球硬化[7,8]。重要的是，越来越多的证据表明，持续的低度炎症和先天免疫失调，特别是涉及补体系统，是这一病理过程从早期阶段开始的核心驱动因素。

尽管现有治疗方法在一定程度上延缓了疾病进展，但当前的临床管理策略仍主要集中在血糖和血压控制、饮食干预以及对于进展为ESRD患者的肾替代治疗[9]。此外， mineralocorticoid受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂在DN临床研究中显示出抗炎和抗纤维化作用[10,11]。其他针对炎症途径、氧化应激和核因子红系2相关因子2（NRF2）激活的实验性药物也显示出潜在的治疗效果，但大规模试验的可靠临床数据仍然有限，需要更广泛的临床验证[12,13]。鉴于DN的病程大多不可逆且预后较差，该疾病给患者家庭和社会带来了巨大的经济负担。因此，进一步阐明DN的发病机制具有重要的临床意义。

值得注意的是，尽管目前针对代谢和血流动力学因素的治疗方法在一定程度上延缓了DN的进展，但它们仍未能充分解决导致进行性肾损伤的核心病理因素——即持续的低度炎症和异常的先天免疫激活。近年来，来自临床前和临床研究的大量证据表明，作为先天免疫核心组成部分的补体系统，在引发炎症、介导细胞损伤和促进DN纤维化过程中起着关键作用[14]。重要的是，在动物模型中已经建立了补体激活与DN特征性病理变化（如足细胞丢失和系膜基质扩张）之间的直接因果关系[15]。这使补体系统从一个单纯的“旁观者”上升为一个具有明确机制定义的潜在治疗靶点。当前该领域的研究重点和挑战包括：阐明高血糖微环境如何具体破坏补体激活与调节之间的微妙平衡；系统地揭示特定补体成分和调节蛋白功能障碍激活的下游信号通路；基于这些理解，科学评估靶向这些关键分子以延缓或阻止DN进展的治疗潜力。

为了更深入地了解补体系统在DN中的作用，首先需要明确其基本组成和激活机制。补体是一种存在于人类和脊椎动物血清和组织液中的血清蛋白[16]。它在激活后具有酶活性，可以介导免疫反应和炎症反应[17]。如图1所示，补体系统主要通过三条途径激活：经典途径、替代途径和甘露糖结合凝集素（MBL）途径[16,18,19]。经典途径主要参与特异性免疫，由抗原-抗体免疫复合物与C1复合物结合激活，然后依次激活C4、C2和C3，形成C3转化酶（C4b2a）和C5转化酶（C4b2a3b）[16]。替代途径直接由病原体细胞壁上的成分（如脂多糖和肽聚糖）激活C3。在因子B（FB）、因子D（FD）和properdin的作用下，形成C3转化酶（C3bBb）和C5转化酶（C3bBb3bP）[20]。MBL途径由表面含有甘露糖或葡萄糖的微生物激活，MBL与微生物表面的甘露糖残基结合，从而激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）。激活的MASP1可以直接切割C3生成C3b并形成C3转化酶C3bBb。激活的MASP2切割C4和C2，生成类似于经典途径中的C3转化酶C4b2a[21]。替代途径和MBL途径主要参与非特异性免疫反应，在感染早期阶段起重要作用。这三条途径最终在C3和C5水平上汇聚，然后进一步激活C6-C9，产生组织损伤效应分子膜攻击复合物（MAC），对组织造成损害[21]。

补体系统的活性由一系列调节蛋白精确调控。CRPs是可溶性或膜锚定的蛋白分子，可调节补体激活及其效应功能[22]。如图2所示，CRPs大致分为膜结合型和可溶性类型[23]。主要的膜结合调节因子包括衰变加速因子（DAF/CD55）、膜攻击复合物抑制剂（CD59）和补体受体（CRs）[24]。主要的可溶性调节因子包括补体FH、因子H相关蛋白（FHRs）、CLU和vitronectin（VTN）[25]。

在DN的病理环境中，补体系统的激活与调节之间的失衡是肾损伤的核心环节。在DN中，关键补体蛋白如C3和C5在此过程中起核心作用：C3的切割产生C3a和C3b，后者进一步驱动级联反应形成MAC；而C5的切割释放强效的促炎介质C5a[26]。这些效应分子直接导致足细胞损伤、肾小球炎症和肾纤维化。值得注意的是，补体激活过程受到一系列CRPs的严格调控。例如，补体FH和DAF抑制C3转化酶活性，从而限制替代途径的放大。膜结合调节蛋白CD59可以防止MAC在宿主细胞上的组装[27]。这些保护机制的失调会导致补体激活失控，形成一个加速肾损伤的恶性循环。因此，补体激活与调节之间的平衡对于决定DN的进展至关重要，这也突显了靶向特定补体成分或恢复调节蛋白功能的潜在治疗作用。

基于上述背景，本综述旨在系统地阐明关键补体效应分子（如C3、C5）驱动DN的发病机制，深入分析特定蛋白（如CD59、CD55、FH）在抑制补体系统激活中的调节功能，明确补体效应分子与调节蛋白在DN发病机制中的协同作用，并整合现有证据以探索靶向这些成分治疗DN的潜力。

章节摘录

补体蛋白在DN发病机制中的作用

如图3所示，越来越多的证据证实，补体系统的过度激活在DN的发病机制中起着核心作用[[28], [29], [30]]。DN中的补体激活通过不同的但相互关联的途径启动。首先，高血糖促进细胞表面糖化蛋白（如晚期糖基化终产物）的形成和积累。这些修饰后的蛋白作为损伤相关分子模式（DAMPs）被识别

CRP在DN发病机制中的作用

补体系统的失控激活可能导致多种疾病的发展。为了保护宿主细胞免受补体介导的损伤和MAC的形成，进化出了一系列调节机制来维持补体稳态。在生理条件下，CRPs严格控制补体活性。当系统过度激活时，CRPs作用于不同的补体成分以抑制过度激活。越来越多的证据表明

讨论

然而，在DN的发病机制中，补体系统的各种成分及其调节因子并不是孤立运作的，而是通过相互协同共同形成一个复杂的病理网络。这种协同作用主要体现在三个层面：首先，在激活与抑制之间的失衡中，替代途径的关键启动因子FB/FD的上调与关键调节蛋白FH的功能缺陷相互强化

结论

DN复杂的发病机制源于代谢紊乱、血流动力学变化和慢性炎症的相互作用。本综述概述并阐明了补体系统在这个病理网络中的核心驱动作用。现有证据表明，由补体系统的过度激活及其内源性调节网络的同步失败形成的恶性循环是推动DN进展的关键病理枢纽。

CRediT作者贡献声明

蒋小香：撰写——综述与编辑，概念构思。孙展展：撰写——初稿，概念构思。

资助

本工作得到了慈溪公共福利科学技术计划项目（CN2023010）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了慈溪公共福利科学技术计划项目（CN2023010）的支持。