综述：阻塞性睡眠呼吸暂停与肺癌：分子基础及临床转化前景

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Obstructive sleep apnea and lung cancer: molecular underpinnings and clinical translational prospects

本文系统性梳理了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与肺癌之间的双向关联及其分子机制。文章综述了OSA的核心病理特征（慢性间歇性缺氧、睡眠片段化、交感神经过度激活）如何通过调控肿瘤微环境（TME）、外泌体、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症干细胞（CSCs）及表观遗传修饰（如m6A甲基化）等，重塑免疫抑制环境、促进氧化应激与炎症、驱动肿瘤增殖、侵袭和转移，并探讨了肺癌及其治疗反过来加剧OSA的病理过程，同时展望了基于关键分子靶点（如COX-2、PD-L1、βARs、TGF-β、Wnt/β-catenin）的潜在治疗策略，为OSA相关肺癌的精准管理提供了新的见解。

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停与肺癌的分子对话：从病理关联到治疗新策略

引言

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与肺癌是全球范围内严峻的公共卫生挑战。OSA以睡眠中反复发生上气道塌陷、导致慢性间歇性缺氧（CIH）、睡眠片段化（SF）和交感神经过度激活为特征。越来越多的流行病学证据表明，OSA不仅与多种疾病结局不良相关，更与肺癌的发病和进展存在显著关联。这种关联是双向且复杂的：一方面，OSA可能通过慢性炎症、氧化应激等核心机制促进肺癌进展、降低治疗敏感性；另一方面，肺癌本身及其相关治疗也可能反过来加剧OSA。本文旨在系统解析二者交互作用的分子基础与临床转化潜力。

OSA介导肺癌进展的分子机制

OSA主要通过其核心病理特征——CIH、SF和交感神经过度激活——协同作用于肺癌的发生与发展。

CIH介导的肿瘤微环境重塑及相关信号通路

CIH是驱动肺癌进展的核心病理因素，它通过多种途径重塑肿瘤微环境（TME），促进免疫抑制和肿瘤恶性转化。

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  肿瘤微环境（TME）的重塑：CIH诱导的缺氧微环境能稳定缺氧诱导因子-1（HIF-1），进而促进血管生成和代谢重组。酸性环境会削弱CD8⁺T细胞和自然杀伤（NK）细胞的效力，同时增强癌症相关成纤维细胞（CAFs）的免疫抑制活性。CIH还能通过激活NF-κB影响TME中的细胞因子水平，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6），并改变白介素-17（IL-17）、白介素-10（IL-10）等水平，促进肿瘤免疫逃逸。此外，肥胖相关的慢性炎症与局部缺氧可通过类似CIH-脂肪组织-TME的途径促进肿瘤进展。
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  外泌体及其携带的miRNA：外泌体是细胞间信号传递的关键载体。CIH显著促进肿瘤细胞外泌体的分泌，这些外泌体通过其携带的microRNAs（miRNAs）调控肿瘤进程。例如，miR-210在CIH条件下被HIF-1α上调，通过靶向PTPN1、SDHD、E2F3等下游分子，协同调控血管生成、上皮-间质转化（EMT）和治疗抵抗。而miR-106a-5p则通过抑制PTEN或激活STAT3信号通路诱导巨噬细胞M2极化，从而增强非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖和侵袭能力。
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  肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与巨噬细胞极化：TAMs是TME中的重要免疫细胞。CIH可以调控肿瘤细胞与脂肪组织间的相互作用，促进其向脂肪组织巨噬细胞（ATMs）转化，并增加骨髓来源的ATMs。同时，CIH使TAMs的M2/M1极化比例增加，即从抗肿瘤的M1表型向促肿瘤的M2表型转变，这些巨噬细胞迁移至肿瘤内，促进肿瘤生长、侵袭和EMT。
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  癌症干细胞（CSCs）：CSCs是具有自我更新能力的癌细胞亚群，在肿瘤发生、生长、复发和转移中起关键作用。CIH通过激活线粒体活性氧（mtROS）、上调HIF-1α/ATAD2等方式促进肺癌干性。CIH还上调PD-1/PD-L1通路，抑制CD8⁺T细胞的细胞毒性，尽管CIH增加了CD8⁺T细胞数量，但这些细胞功能受损，从而促进肿瘤生长。此外，CIH诱导的CSC样特性与化疗耐药（如顺铂、阿霉素耐药）密切相关。
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  m⁶A RNA甲基化与DNA甲基化：m⁶A是mRNA中最常见的内部修饰，参与调控细胞增殖、转移等过程。在CIH条件下，肺癌细胞中m⁶A去甲基酶ALKBH5表达增加，通过下调FOXM1 mRNA的m⁶A修饰促进FOXM1表达，从而促进肺癌生长和侵袭。DNA甲基化也是OSA和肺癌中重要的表观遗传修饰。
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  相关信号通路：多个信号通路在CIH介导的肺癌进展中扮演关键角色。
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    HIF-1α与VEGF：CIH常导致HIF-1α过表达，进而上调血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管生成。也有研究表明，在肺癌小鼠模型中，CIH通过激活β-catenin和Nrf2来增强肿瘤增殖和迁移能力。
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    COX-2/PGE₂：环氧化酶-2（COX-2）及其产物前列腺素E₂（PGE₂）在CIH条件下被激活，该通路在肿瘤血管生成中起重要作用，并参与介导TAMs向M2表型极化。
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    β肾上腺素能受体（βARs）：CIH持续激活交感神经系统释放儿茶酚胺，触发βARs信号通路。该通路通过上调血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）促进血管生成，通过上调PD-1/PD-L1通路建立免疫抑制微环境，并直接加速肺癌细胞增殖。
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    转化生长因子-β（TGF-β）：TGF-β在肿瘤进展中具有双重作用。CIH通过上调HIF-1α或paraspeckle component 1（PSPC1）激活TGF-β-Smad通路，驱动肺癌细胞获得EMT和CSC样特性，并促进CAFs活化和细胞外基质（ECM）重塑。
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    Wnt/β-catenin：CIH直接激活Wnt/β-catenin通路相关基因并促进β-catenin核转位。HIF-1α和HIF-2α作为关键介质，在缺氧微环境中增强β-catenin活性，驱动肺癌进展。
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    核因子-κB（NF-κB）：CIH通过缺氧-复氧循环触发氧化应激，产生过量活性氧（ROS），进而激活核心转录因子NF-κB。NF-κB的持续激活通过调控炎症信号、代谢等过程，促进肺癌细胞增殖、侵袭和转移，并维持CSCs的干性。
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    PD-1/PD-L1轴：CIH通过多维度调控PD-1/PD-L1通路增强肺癌免疫逃逸：直接上调单核细胞PD-L1和CD8⁺T细胞PD-1的表达；通过外泌体经HIF-1α通路增强巨噬细胞PD-L1表达；上调可溶性PD-L1水平。这使得PD-1/PD-L1抑制剂成为OSA相关肺癌的潜在治疗策略。

SF介导的肺癌进展：核心机制及其与CIH的协同放大

SF通过独立机制并作为关键协同因子放大CIH的促癌作用。

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  免疫微环境重塑：SF可招募TAMs并诱导其向促肿瘤的M2表型极化，同时上调TAMs上的Toll样受体4（TLR4）并激活其下游信号，增强基质金属蛋白酶（MMP）活性，加速肺癌进展。
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  氧化应激与DNA损伤：SF通过增加组织ROS水平诱导氧化应激，导致DNA损伤（如8-OHdG增加），直接驱动肺癌发生。
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  外泌体介导的细胞间通讯：SF改变循环外泌体的分子货物，使其携带独特的miRNAs（如miR-5128, miR-5112, miR-6366），这些外泌体可增强肿瘤细胞系的增殖和迁移能力，并促进肺癌干细胞标志物（CD133, CD44）的过表达。
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  多系统协同调控：SF通过改变肺组织蛋白质组表达和破坏肠道菌群组成（如增加厚壁菌门/拟杆菌门比例），协同促进肺癌转移微环境的形成。
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  SF与CIH的协同放大效应：SF与CIH通过互补机制协同促进肺癌进展。SF侧重于免疫微环境重塑和神经炎症调控，而CIH侧重于缺氧相关信号通路。二者共同构成OSA促进肺癌的双重病理驱动因素。

肺癌对OSA的反向调节机制

肺癌本身及其治疗可通过多种途径诱发或加重OSA。

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  肿瘤大小与位置：中央型肺癌因肿瘤直接压迫主支气管或肺门等关键上气道区域，导致气道狭窄，易在夜间引发气道塌陷。上腔静脉综合征、胸腔积液、胸壁受侵或恶病质导致的呼吸肌无力等，均会降低气道扩张能力，诱发或加重OSA和SF。
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  全身炎症与氧化应激：肺癌细胞和TAMs分泌大量促炎细胞因子（如IL-1β, IL-6, TNF-α）。这些因子可通过血脑屏障或迷走神经通路进入中枢神经系统，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，破坏睡眠-觉醒核心调节回路，导致SF。在外周，它们会加剧气道黏膜炎症和神经功能紊乱，降低气道平滑肌张力，增加夜间气道塌陷风险。
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  治疗相关副作用：肺癌的核心治疗手段可能直接或间接导致OSA。手术（如肺叶切除/全肺切除）损害呼吸肌功能；胸部放疗导致气道黏膜损伤和纤维化；化疗药物可直接损害睡眠参数或通过引发疲劳、疼痛等症状间接干扰睡眠；免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的免疫不良事件（如甲状腺功能减退、气道炎症）可能影响气道功能；晚期癌痛导致频繁夜间觉醒，而镇痛镇静药物（如阿片类药物）会抑制呼吸中枢，加重睡眠相关缺氧和气道阻塞。

OSA与不同肺癌类型的关联

肺癌的组织学亚型和基因型可能影响其与OSA的关联。

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  组织学亚型特异性关联：
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    肺腺癌：多为周围型生长，晚期易出现胸膜转移和胸腔积液，可能间接干扰呼吸节律稳定性。细胞实验显示，不同肺腺癌细胞系对CIH的增殖反应存在差异，可能与驱动基因突变状态有关。
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    肺鳞状细胞癌：多为中央型，易侵犯或压迫主气道，与OSA的气道塌陷机制叠加，可能增加OSA风险及严重程度。生物学上，肺鳞癌细胞系在CIH下增殖更快，其机制与对趋化因子信号通路的高度依赖有关。
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    小细胞肺癌（SCLC）：高度恶性，常引起上腔静脉综合征等局部侵袭症状，理论上存在诱发OSA的病理基础，但专门研究极少，关联性及强度有待验证。
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  基因型特异性易感性：
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    EGFR突变：可能通过影响HIF-1α信号转导或与OSA诱导的TGF-β上调产生协同，但需功能实验验证。EGFR野生型NSCLC中，OSA可能通过上调共表达基因PDGFB加剧恶性表现。
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    KRAS突变：CIH可能加剧MAP2K3基因异常表达，通过调控MAPK等通路促进肿瘤进展，机制待验证。
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    ALK重排：目前缺乏其与OSA关联的临床或基础研究，属于数据空白。

针对OSA-肺癌机制的潜在治疗药物

针对OSA促肺癌的核心机制，以下几种药物展现出潜在治疗价值。

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  抗炎药物：慢性炎症是OSA与肺癌的共同核心机制。非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX通路发挥作用。COX-2特异性抑制剂（如塞来昔布）在动物模型中可抑制CIH诱导的肿瘤恶性转化，并逆转CIH对宿主免疫反应的异常调节，有望成为OSA相关肺癌的新型治疗剂。
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  抗血管生成疗法：CIH通过激活HIF-1/VEGF通路驱动肿瘤血管生成。
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    内皮素轴靶向治疗：阻断内皮素受体可有效防止CIH诱导的肿瘤形成。
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    血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）靶向治疗：VCAM-1是OSA相关肺癌血管微环境重塑的关键生物标志物，其特异性抑制剂可阻断肿瘤细胞与血管内皮的相互作用。
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    内皮抑素联合疗法：内皮抑素是一种内源性抗血管生成糖蛋白，在CIH诱导的OSA相关肺癌小鼠模型中，内皮抑素可通过抑制VEGF表达来减少细胞增殖和血管生成。
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  抗氧化剂：CIH导致ROS过量产生并损害内源性抗氧化防御系统。
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    维生素E：可直接中和ROS，抑制脂质过氧化，改善OSA患者的氧化应激微环境。
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    Tempol：一种氧化还原循环硝基氧自由基，能高效清除ROS并增强内源性超氧化物歧化酶（SOD）活性。在CIH诱导的黑色素瘤肺转移小鼠模型中，Tempol可显著减轻CIH诱导的氧化应激、炎症反应和肺转移。

结论与未来方向

OSA与肺癌之间存在复杂的双向相互作用。OSA的核心病理特征通过协同调控TME、诱导氧化应激和慢性炎症、驱动免疫抑制和血管生成等多重机制，促进肺癌的发生与发展。反之，肺癌及其治疗也可诱发或加重OSA。针对关键分子通路（如COX-2/PGE₂、PD-1/PD-L1、βARs、TGF-β、Wnt/β-catenin）的靶向药物以及CPAP治疗，为OSA相关肺癌的临床管理提供了新思路。未来研究需开展大规模前瞻性队列以明确因果关系，深入解析分子机制，加强肺癌反向影响OSA的研究，并探索不同肺癌亚型与OSA的特异性关联，最终为制定个体化综合治疗策略提供依据。