编辑推荐：
这篇综述深入剖析了乳腺癌肿瘤免疫微环境（TIME）在肿瘤发生、治疗反应和免疫逃逸中的核心作用。文章系统整合了该领域的最新进展，阐述了TIME的细胞与分子复杂性，并重点讨论了将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的策略，包括代谢调节、基质重编程和精准联合疗法。它批判性地评估了当前及新兴的免疫治疗方法，为克服原发性和获得性耐药提供了未来视角，并强调了整合空间转录组学等新兴生物标志物策略的重要性。
乳腺癌，作为一种高度异质性的恶性肿瘤，其发生、进展和治疗反应深受肿瘤免疫微环境（TIME）的塑造。TIME并非一个静态的实体，而是一个动态演变的连续体，其特征由免疫组成、空间分布和功能状态共同定义。它包含了多种免疫细胞亚群，如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤（NK）细胞等，它们与基质和血管成分相互作用。在许多乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）中，TIME倾向于形成免疫抑制状态，富含调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2极化型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。
2 免疫抑制性乳腺癌微环境的细胞图谱
TIME由一系列免疫和基质细胞群体共同调控。淋巴细胞构成抗肿瘤免疫的适应性臂膀，其组成和功能状态至关重要。
2.1 淋巴细胞群体与功能状态
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为一种新兴的免疫生物标志物，其密度与预后相关。在TNBC中，高CD8+TIL密度与改善的结局和免疫治疗敏感性相关。然而，CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）在肿瘤发生过程中会逐渐获得功能失调状态，经历从初始激活缺陷到终末耗竭的演变。这种耗竭的特征是持续表达多种抑制性受体（如CTLA-4、PD-1、LAG-3）和效应功能丧失。
CD4+T辅助细胞通过细胞因子产生、B细胞激活和增强CD8+T细胞反应来协调抗肿瘤免疫。其中，Tregs（CD4+CD25+FOXP3+）是主要的免疫抑制性淋巴细胞群体，通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）等机制发挥作用。免疫检查点阻断（ICB）可以激活CD4+T细胞产生IL-5，通过IL-5-IL-33轴协同调节ICB疗效。
NK细胞通过自然细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）发挥癌症免疫监视作用。然而，肿瘤微环境常通过多种机制损害NK细胞功能。
B淋巴细胞和浆细胞构成乳腺癌免疫景观中一个未被充分认识的组成部分。它们可以组织成三级淋巴结构（TLS），其存在与良好的预后和增强的免疫治疗反应相关。
2.2 髓系和基质区室：关键的非淋巴细胞参与者
除了淋巴细胞，乳腺癌TIME还深受非淋巴细胞群体的影响，包括TAMs、MDSCs、癌相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关内皮细胞（TECs）。
TAMs是乳腺癌TIME中最丰富且功能最多样的免疫群体之一，表现出深刻的表型和功能可塑性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了其复杂的异质性，超越了简单的M1/M2二分法。这些细胞通常被肿瘤信号重塑为免疫抑制、促血管生成和促转移的功能状态。
CAFs代表了数量上占主导且表型多样的基质群体。它们不仅是结构支架，更是免疫抑制、细胞外基质（ECM）重塑和治疗抵抗的主动协调者。不同的CAF亚群（如iCAFs、myCAFs、apCAFs）具有独特的分泌组和免疫调节能力。例如，iCAFs分泌IL-6、CXCL12和TGF-β等细胞因子，抑制CTL功能并促进Treg扩增。
TECs异常肿瘤脉管系统通过减少粘附分子和趋化因子的表达，损害白细胞粘附和跨内皮迁移，从而促成“免疫排斥”表型。此外，TECs还上调PD-L1等免疫检查点配体，并分泌VEGF、TGF-β等可溶性介质，抑制DC成熟并促进Treg和MDSC募集。血管正常化策略，如间歇性低剂量抗血管生成药物，可以改善灌注并增强CD8+T细胞浸润。
3 乳腺癌中的免疫抑制机制与耐药通路
TIME作为一个高度组织化和适应性强的生态系统，不仅促成免疫逃逸，还积极驱动对常规疗法和当代免疫疗法的抵抗。
3.1 代谢重编程：免疫抑制的燃料开关
肿瘤驱动的代谢重编程创造了不利于免疫效应细胞的竞争性营养耗竭环境。有氧糖酵解（Warburg效应）的增强耗尽了TIL激活和细胞毒性功能所需的葡萄糖。同时，谷氨酰胺和色氨酸的消耗产生了免疫抑制性代谢物。例如，IDO1介导的色氨酸分解代谢产生犬尿氨酸，抑制效应T细胞并促进Treg分化。大量产生的乳酸导致TME酸化，显著损害CTL和NK细胞的裂解活性，并促进TAM向促瘤M2表型极化。
另一个关键途径是嘌呤能信号级联，即“腺苷检查点”。缺氧和高细胞周转导致ATP释放到细胞外空间，被CAFs和Tregs上过表达的CD39和CD73水解，最终产物腺苷与效应免疫细胞上的A2A和A2B受体结合，抑制T细胞增殖和功能。
3.2 非经典免疫检查点和耗竭特征
除了PD-1/PD-L1和CTLA-4，TIM-3、LAG-3和TIGIT等新一代检查点在TILs上功能上调并共表达，协同提高T细胞的抑制阈值。单细胞测序揭示T细胞耗竭并非均匀终点，而是一个包含不同细胞状态的谱系。其中，祖细胞耗竭T细胞（TCF1+）具有干细胞样特性，对PD-1阻断有反应；而终末耗竭T细胞（TCF1-）则表现出不可逆的功能障碍，对当前ICB单药治疗反应微弱。
3.3 基质作为物理和分子抵抗屏障
基质区室，主要由CAFs和致密的ECM组成，是促进治疗抵抗的动态屏障。CAFs重塑的僵硬、富含胶原的ECM构成了物理屏障，阻碍CTL向肿瘤核心的有效迁移和浸润。此外，CAFs分泌的CXCL12等趋化因子可与T细胞上的CXCR4结合，形成“趋化因子陷阱”，将T细胞困在肿瘤巢之外。CAFs分泌的免疫抑制因子如TGF-β，可直接抑制CD8+T细胞效应功能并促进Treg分化。
3.4 新兴的耐药介质：外泌体和微生物影响
肿瘤源性外泌体（TDEs）是纳米级细胞外囊泡，通过携带生物活性物质（如表面PD-L1、免疫抑制性microRNA）在TME和远处转移部位介导细胞间通讯，系统性地传播免疫抑制表型。此外，TDEs还可以将巨噬细胞重编程为M2表型，并抑制NK细胞的裂解功能。
肿瘤内微生物组（ITM）是另一个新兴的免疫调节因子。特定的瘤内细菌可以通过激活Toll样受体（TLR）触发慢性炎症信号，招募MDSCs和Tregs。它们还能代谢局部营养，产生直接抑制T细胞功能的化合物。
4 未来展望与挑战
乳腺癌免疫治疗的未来在于超越PD-1/PD-L1单药治疗，转向对TME生物学的更深入理解。
4.1 解码空间异质性和动态免疫状态
当前的分析方法未能捕捉细胞间的空间关系。未来的进展必须优先考虑高多重空间转录组学和蛋白质组学，以精确绘制免疫排斥区、免疫抑制生态位的位置。同时，需要整合液体活检（分析循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环免疫细胞和外泌体）与先进的机器学习模型，以实现对免疫反应的实时监测和对获得性耐药的预测，从而转向适应性的、响应驱动的治疗策略。
4.2 乳腺癌免疫治疗的新兴前沿：从TME重编程到个性化细胞疗法
治疗进展需要验证非经典免疫检查点，并针对T细胞耗竭的根本原因——代谢耗竭，通过抑制关键代谢酶（如IDO1、A2AR、谷氨酰胺酶）的小分子药物来恢复T细胞功能。同时，需要积极重编程免疫抑制的非免疫区室，包括旨在将TAM从促瘤M2样状态转变为抗瘤M1样状态的髓系重编程，以及利用干扰TGF-β信号传导或机械传感的试剂使CAFs正常化。技术前沿则侧重于精准化，例如利用新辅助治疗环境作为亚型特异性反应的体内实验室，以及开发下一代细胞和疫苗疗法，如CAR-NK细胞或针对患者独特新抗原景观的个性化mRNA疫苗。
4.3 乳腺癌免疫治疗的挑战与未来考量
将机制见解转化为临床获益需要解决几个实施挑战。首要任务是定义个体肿瘤的“免疫脆弱性”，即决定联合疗法选择的限速因素。此外，联合免疫疗法不可避免地增加了免疫相关不良事件（irAEs）的风险。未来的研究必须集中于开发靶向递送系统或新型药物，以最大化TME内的局部免疫刺激，同时最小化全身毒性。另一个关键考虑是转移部位的异质性，原发肿瘤和转移病灶的免疫景观可能存在显著差异，治疗策略必须考虑这种器官特异性异质性。
总之，重新连接乳腺癌免疫景观需要整合高分辨率组学、功能分析和空间解析。从广泛靶向的检查点阻断转向精准调节TME所有组成部分（淋巴细胞、髓系细胞和基质）的免疫，将定义乳腺癌免疫治疗成功的新时代，最终将耐药和免疫“冷”肿瘤转化为可治疗的、免疫应答的疾病。
