《Frontiers in Endocrinology》：Association of high sensitivity C-reactive protein-triglyceride glucose index and chronic kidney disease: a cross-sectional study
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这篇研究提出并验证了高敏C反应蛋白-甘油三酯葡萄糖指数（CTI）这一新型综合生物标志物。研究发现，CTI水平与慢性肾脏病（CKD）患病率独立且非线性正相关，其诊断效能（AUC=0.69）优于单独使用甘油三酯葡萄糖（TyG）指数或高敏C反应蛋白（hs-CRP），尤其在男性、<60岁及饮酒人群中关联更强。该研究为基于健康体检人群的CKD早期风险分层提供了新工具。
引言
慢性肾脏病（CKD）是全球性的重大公共卫生挑战，影响超过8亿人，是心血管疾病、肾衰竭和全因死亡率的独立危险因素。其早期阶段常无症状，导致大量患者在发生不可逆的器官损害后才被诊断。因此，寻找用于早期发现肾脏风险的新型、简单且有效的生物标志物至关重要。CKD的发病机制涉及遗传、代谢、血流动力学和炎症途径的复杂相互作用，其中“代谢炎症”是连接肥胖、胰岛素抵抗与CKD发展的关键病理生理环节。胰岛素抵抗可通过肾小球高滤过、肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和异位脂质沉积等机制导致肾损伤。同时，慢性低度炎症通过持续释放促炎细胞因子，导致内皮功能障碍、氧化应激和纤维化，驱动进行性肾脏损害。这两种途径相互促进，形成恶性循环。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是胰岛素抵抗的可靠替代标志物，而高敏C反应蛋白（hs-CRP）是经典的全身性炎症标志物，两者均与CKD相关。然而，单独使用这些标志物可能无法完全捕捉“代谢炎症”状态的协同负担。因此，本研究提出了高敏C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI），定义为hs-CRP与TyG指数的乘积，旨在直接反映慢性炎症和胰岛素抵抗之间的乘积交互作用。
方法
本研究是一项回顾性、单中心横断面研究，数据来源于北京航天总医院健康体检中心。研究纳入了2024年1月1日至12月31日期间接受全面健康检查的成人（年龄≥18岁）。排除了关键变量数据缺失、有肾脏替代治疗史或在检查当日存在可能显著影响炎症指标的急性状况的个体后，最终共纳入10287名参与者进行分析。暴露变量CTI的计算公式为：CTI = 0.412 × Ln (hs-CRP [mg/L]) + Ln (TG [mg/dL] × FPG [mg/dL])/2。TyG指数计算方式为：TyG指数 = Ln [空腹TG (mg/dL) × FPG (mg/dL)/2]。结局变量CKD根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2012年指南定义为估算肾小球滤过率（eGFR）< 60 mL/min/1.73 m2。eGFR使用不包含种族系数的慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）方程计算。通过Logistic回归模型评估CTI（作为连续变量和四分位数）与CKD的关联。使用限制性立方样条（RCS）和亚组分析探讨关联的形状和异质性。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估诊断性能。
结果
参与者基线特征
共10287名参与者中，163名（1.58%）被确定为CKD患者。与无CKD组相比，CKD组参与者年龄显著更大（55.68 ± 15.5岁 vs. 45.76 ± 13.64岁，P< 0.001）。在代谢和炎症指标方面，CKD组的体重指数（BMI）、hs-CRP、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）和TyG指数水平均显著更高（均P< 0.001）。因此，CKD组的复合指标CTI也显著高于非CKD组（1.54 ± 0.29 vs. 1.16 ± 0.18，P< 0.001）。此外，CKD患者中传统心血管和肾脏危险因素更为普遍。
CTI对CKD的影响
Logistic回归分析显示，较高的CTI与CKD风险增加显著相关。在完全调整模型中，CTI每增加一个单位，CKD的比值比（OR）为2.25（95% CI：1.66-3.06）。当将CTI分为四分位数时，与最低四分位数（Q1）的参与者相比，最高四分位数（Q4）参与者在完全调整模型中的CKD比值比为2.17（95% CI：1.25-3.76）。随着CTI四分位数的增加，观察到显著的剂量反应关系（趋势P值 = 0.001）。RCS回归模型显示CTI与CKD之间存在非线性递增关系（非线性P值 = 0.012）。
TyG、hs-CRP和CTI预测CKD的ROC曲线
CTI对CKD的诊断效能最高（AUC = 0.69， 95%CI 0.64-0.73），其次为TyG指数（AUC = 0.66），而hs-CRP的诊断效能最低（AUC = 0.59）。
亚组分析
亚组分析显示，CTI与CKD之间的正相关关系在绝大多数人群中保持一致。但这种关联的强度在不同亚组中存在显著异质性：在男性（OR = 2.51， 95% CI：1.74-3.62）、年龄<60岁的个体（OR = 2.91， 95% CI：1.96-4.30）以及有饮酒史的个体（OR = 3.30， 95% CI：2.04-5.35）中尤为显著。相反，在女性（OR = 1.70， 95% CI：0.96-3.01）或年龄≥60岁的个体（OR = 1.40， 95% CI：0.85-2.30）中，该关联未达到统计学显著性。此外，在没有糖尿病史的参与者中（OR = 2.46），CTI的效应量略高于有糖尿病史的参与者（OR = 1.93）。
讨论
在这项针对10287名健康体检参与者的大规模横断面分析中，CTI水平升高与CKD患病率独立且强相关。这种关联具有明确的剂量反应关系，并且是非线性的，提示存在代谢炎症毒性的潜在临界点。CTI的诊断效用（AUC = 0.69）超过了其单独成分hs-CRP和TyG指数，强调了这一复合指标的附加价值。此外，研究发现这种关联的强度在人群亚组中存在显著异质性；在男性、60岁以下个体和有饮酒史的个体中明显更强。
CTI与CKD的关联为CKD发病机制中的“代谢炎症”范式提供了流行病学支持。TyG指数代表的胰岛素抵抗通过诱导肾小球高滤过、激活肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和促进肾细胞异位脂质积累等途径造成肾损伤。同时，hs-CRP升高所指示的慢性炎症通过持续释放细胞因子，促进血管内皮功能障碍、刺激氧化应激并直接激活促纤维化途径，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。这些途径相互促进，形成一个恶性循环。
RCS分析揭示的非线性关系意味着代谢炎症负荷存在一个生理阈值或临界点。超过此点，代偿机制失效，导致CKD风险不成比例地加速增加。亚组异质性提供了对人群特异性风险的深入见解。男性中关联更强可能归因于身体成分、激素谱的性别差异，或与代谢炎症相关的生活方式危险因素患病率更高。女性中关联减弱可能与雌激素对全身炎症和胰岛素敏感性的调节作用有关。在60岁以下个体中效应尤为显著，表明CTI是驱动“过早”或加速肾脏衰老的可改变代谢和炎症因素的有力标志物。在≥60岁个体中缺乏显著关联可能反映了随着年龄增长，CKD的病因学异质性增加，非代谢性的年龄相关病理成为主导，稀释了CTI捕获的特异性信号。在饮酒个体中观察到的强关联需要谨慎解释，可能反映了代谢炎症状态与酒精使用之间的相互作用，但无法区分因果关系、效应修饰或残留混杂。
本研究的优势包括样本量大、来自真实世界健康体检环境、表型数据全面，增强了研究结果在类似无症状人群中的普适性。对混杂因素的全面调整以及广泛的敏感性分析和亚组分析增强了结论的稳健性。然而，研究也存在局限性。最关键的在于横断面设计无法对观察到的关联方向做出因果推断。肾功能受损本身也可能通过尿毒症毒素积累、脂肪因子代谢改变和慢性低度氧化应激等机制加剧胰岛素抵抗、血脂异常和慢性炎症。其次，CKD的定义基于单次eGFR测量，而非持续至少三个月的确认，可能纳入了急性或一过性肾功能变化的个体。第三，尽管进行了广泛调整，但仍不能排除未测量或测量不完善因素（如饮食模式、体力活动强度、药物使用）造成的残留混杂。最后，研究人群来自单中心健康体检队列，可能限制研究结果对其他种族、社会经济群体或医疗环境的普适性。
总之，这项研究表明，作为代谢炎症的新型综合指数，CTI与普通成年人群中的CKD独立、非线性且强相关。其性能优于其单独成分，验证了评估胰岛素抵抗和炎症的协同负担可提供更优风险信号的理念。该关联在男性和年轻个体中尤其强，突出了需要重点筛查的目标人群。CTI作为一种低成本、可从常规血液检查中计算得出的指数，有望整合到健康体检报告或电子健康记录中，用于标记具有亚临床CKD高风险的个体，为精准预防和早期干预提供新思路。
