PRIP/PLCL基因缺陷会激活PI3K–AKT–YAP信号通路，并促进器官纤维化

《Cell Communication and Signaling》：PRIP/PLCL deficiency activates PI3K–AKT–YAP signaling and promotes organ fibrosis

PRIP/PLCL通过调控PI3K-AKT和Hippo信号轴抑制纤维化，其缺失加速器官纤维化重塑。

　　

摘要

背景

纤维化是多种慢性疾病的典型特征，其发生受到转化生长因子β（TGF-β）介导的PI3K–AKT信号通路的调控。磷脂酶C相关催化失活蛋白（PRIP），在人类中也被称为磷脂酶C样蛋白（PLCL），充当PI3K–AKT信号通路的负调控因子。然而，PRIP/PLCL在纤维化重塑中的作用及其潜在的分子机制仍不明确。因此，我们研究了PRIP/PLCL在纤维生成过程中的作用。

方法

我们进行了生物信息学分析，以确定PRIP/PLCL与纤维化之间的关系及其在纤维化信号通路中的参与情况。对于体内实验，我们使用野生型（WT）和Prip基因敲除（KO）小鼠，并用血管紧张素II（Ang II）进行处理，以评估肾脏和心脏中的纤维生成过程。对于体外实验，我们用TGF-β1（5 ng/ml）处理来自WT和Prip-KO小鼠的胚胎成纤维细胞（MEFs），并通过qPCR和Western blotting验证PRIP/PLCL对纤维化信号通路的影响。

结果

生物信息学分析显示，PRIP/PLCL在纤维化组织中的表达显著下调，并与肾纤维化的严重程度呈负相关。Prip-KO小鼠在Ang II处理后表现出肾脏和心脏中纤维生成的加速。一致地，PRIP的缺失加剧了TGF-β1诱导的MEFs成纤维细胞活化。通过对与PLCL表达相关的基因进行基因集富集分析，发现PI3K–AKT和Hippo信号通路显著下调。相应地，PRIP的缺失增强了AKT的活化，促进了MST2在Thr117位的磷酸化，并促进了yes-associated蛋白（YAP）的核转位，YAP是Hippo通路的核心效应因子和纤维化的驱动因子，这导致在TGF-β1刺激的Prip-敲除MEFs中YAP依赖的促纤维化活性增加。

结论

PRIP/PLCL的缺失通过PI3K–AKT–MST2轴介导YAP的活化，从而加速成纤维细胞的活化及器官的纤维化重塑。总体而言，PRIP/PLCL是一种新的抗纤维化因子，恢复其活性可能是治疗纤维化疾病的有效方法。