基于突变信息的基因对用于预测黑色素瘤转移

《Cell Communication and Signaling》：Mutation-informed gene pairs to predict melanoma metastasis

该研究提出合成抗转移（SAM）概念，通过整合基因组、转录组及药基因组数据筛选出325对SAM配对，证实其可预测黑色素瘤转移预后并抑制转移风险。基于机器学习模型（AUROC:0.940）验证临床相关性，并发现MLN2480等5种化合物作为潜在抗转移药物。

　　

摘要

背景

转移是导致90%以上癌症相关死亡的原因，包括黑色素瘤。然而，大多数抗癌治疗主要集中在缩小肿瘤体积上，而不是防止转移扩散。因此，需要识别出能够预测并抑制转移进展的可靠生物标志物，同时不引发肿瘤细胞死亡。

方法

我们提出了“合成抗转移”（SAM）这一新概念，它基于“合成致死性”（SL）的理念。SAM对是指那些同时受损后能够抑制转移而不导致细胞死亡的相互作用。我们利用癌症基因组图谱（TCGA）中的体细胞突变和临床数据初步确定了SAM对。通过排除之前报道的SL相互作用以及含有至少一个必需基因的SAM对，最终选出了符合条件的SAM对。我们在多个数据集中验证了这些SAM对，并通过生存分析和机器学习（ML）测试了它们的临床相关性。通过基于LINCS的基因特征分析、网络分析和文献回顾，我们筛选出了潜在的黑色素瘤抗转移药物。

结果

从367个初步确定的SAM对中，我们最终确定了325个有效的SAM对。研究发现，具有较多SAM对共同受损或失活的患者总体生存率更高，转移情况也有所改善。基于SAM基因特征的机器学习模型能够准确区分原发性和转移性黑色素瘤样本（AUROC：0.940；HR：0.724），其性能优于基于其他已知黑色素瘤转移相关基因建立的模型。最后，我们发现了五种化合物——MLN2480、pifithrin-μ、RO4929097、trametinib和sorafenib——作为潜在的黑色素瘤抗转移药物。

结论

本研究提出的SAM对是一种新型生物标志物，可用于预测转移性黑色素瘤的预后，并作为降低转移风险的治疗靶点。我们用于识别SAM对的框架提供了一种数据驱动的方法，通过整合基因组学、转录组学和药物基因组学分析来提高预测能力并发现潜在的黑色素瘤转移治疗方法。