DHODH将线粒体生物能量代谢、一碳代谢和DNA修复过程联系起来，从而维持前列腺腺癌的恶性生长

《Cell Communication and Signaling》：DHODH links mitochondrial bioenergetics, one-carbon metabolism, and DNA repair to sustain aggressive prostate adenocarcinoma

DHODH通过调控代谢、表观遗传和DNA修复促进前列腺癌生长及治疗耐药，其缺失导致基因组稳定性受损，为联合疗法提供新靶点。

　　

摘要

背景

二氢乳核糖酸脱氢酶（DHODH）是一种线粒体酶，它将嘧啶的从头合成与电子传递链（ETC）的功能联系起来。然而，其在前列腺癌（PCa）信号传导及对治疗的反应中的更广泛作用仍不清楚。

方法

我们结合了转录组学、代谢组学、表观基因组学和功能分析以及临床结果数据，来探讨DHODH缺失对具有祖先信息的欧洲裔美国人（EA）和非裔美国人（AA）前列腺癌细胞系模型的影响。

结果

DHODH在恶性前列腺上皮细胞中显著过表达，并且在肿瘤中含量丰富。其敲低会通过导致嘧啶缺乏来抑制细胞增殖，同时由于代谢应激驱动的线粒体生物发生，意外地增加了氧化磷酸化和ETC复合体的活性。这也由于NADP?/NADPH的失衡而导致了氧化应激。代谢组学分析显示一碳代谢增强和整体DNA甲基化水平升高。对DHODH敲低细胞的全基因组亚硫酸盐测序发现，与上皮-间质转化（EMT）和炎症信号传导相关的基因存在差异甲基化。从功能上看，DHODH的缺失降低了细胞迁移和转移能力，并下调了参与核苷酸切除修复、错配修复和碱基切除修复的基因。

此外，DHODH还上调了一部分Y家族DNA聚合酶，这些聚合酶有助于绕过易出错的DNA损伤。这与更多的未修复DNA损伤相关，但矛盾的是，在基因毒性压力下，细胞的克隆生存能力反而更高。临床上，低DHODH表达与放疗联合雄激素剥夺治疗后较短的生化无复发生存期相关。

结论

DHODH在前列腺癌中作为代谢、表观遗传学和基因组学的关键调节因子，协调线粒体呼吸、一碳代谢和DNA修复信号传导，从而促进肿瘤生长并改善治疗结果。其缺失会引入基因组稳定性的脆弱性，这支持了将DHODH抑制剂与针对DNA修复的疗法结合用于治疗前列腺癌的观点。