获得药物抗性会诱导人类白血病细胞系中的细胞因子重编程。p38 MAPK在此过程中的作用

《Cell Communication and Signaling》：Acquisition of drug-resistance induces cytokine reprogramming in a human leukemic cell line. Role of p38 MAPK

本研究构建了人白血病细胞耐药模型，分析多药耐药与细胞因子分泌的关系，发现p38 MAPK信号通路通过调控炎症因子分泌促进耐药性，为优化治疗方案提供依据。

　　

摘要

背景

肿瘤细胞具有发展出协调的抵抗机制的能力，这些机制通过获得多重耐药性（MDR）来促进其存活和进展。这种表型是由于抗癌药物引起的整体细胞变化所导致的，可能包括分泌组的变化，这些变化会影响抗肿瘤免疫反应以及耐药细胞的命运。

结果

在这项研究中，我们确定了对多种抗癌药物敏感和耐药的人类白血病细胞的细胞因子分泌谱。我们还分析了p38 MAPK信号通路及其在调节细胞因子产生和耐药性中的作用。为此，我们建立了一个人类白血病模型，该模型由前B细胞白血病细胞及其衍生的对多种药物（柔红霉素、DNM；顺铂、CDDP；甲氨蝶呤、MTX）耐药的亚系组成；此外还获得了一个可诱导表达P-糖蛋白（P-gp）的转染亚系。我们观察到亲本细胞和P-gp转染细胞以及耐药亚系在细胞因子分泌谱上存在显著差异。因此，虽然敏感细胞和转染细胞表现出细胞因子调节特征，但耐药细胞则以炎症模式为主，在三种耐药亚系中这种模式是相似的，无论哪种药物导致了耐药表型。同时，我们在DNM耐药细胞与DNM敏感细胞在应激条件下（DNM浓度为0.1 μM或低温）培养后观察到了p38 MAPK激活谱的变化。此外，使用p38 MAPK药物抑制剂不仅降低了DNM耐药细胞的IC₅₀值，还降低了亲本细胞和DNM耐药细胞的细胞因子分泌水平，这表明p38信号通路是人类白血病细胞中耐药性与细胞因子产生之间的联系。

结论

综合我们的研究结果，表明基于细胞毒性药物治疗可以改变前B细胞白血病细胞的细胞因子分泌模式，从而通过涉及p38 MAPK激活的机制导致耐药表型的产生。确定特定的细胞因子特征及其相关的信号通路可以为难治性和/或复发性患者提供有价值的预后标志物，并有助于优化治疗策略。

图形摘要

我们开发了一种新的白血病细胞模型，通过分析细胞因子释放模式和调节这两种表型的信号通路来研究耐药性与免疫性之间的相互作用。黑色箭头表示细胞因子释放增加或减少；红色箭头表示细胞因子表达受到抑制。