TRMT6/TRMT61A介导的tRNA m1A修饰可增强蛋白质翻译，并激活IRE1α–XBP1通路，从而促进甲状腺癌的进展

《Cellular & Molecular Biology Letters》：TRMT6/TRMT61A-mediated tRNA m1A modification enhances protein translation and activates the IRE1α–XBP1s pathway to promote anaplastic thyroid cancer progression

TRMT6/TRMT61A复合体通过增强tRNA氨基酰化促进分化型甲状腺癌（ATC）细胞增殖和转移，激活IRE1α-XBP1s通路并上调DGAT1促进脂质合成，为ATC治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

未分化甲状腺癌（ATC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，进展迅速且预后不良。尽管N1-甲基腺苷（m¹A）修饰与癌症发生有关，但tRNA m¹A修饰在ATC中的具体作用仍不清楚。

方法

本研究采用了一种综合的多组学方法，包括m¹A-MAP-tRNA-seq、tRNA-seq、RNA-seq和Ribo-seq，并结合了功能性检测，如tRNA氨基酰化检测、嘌呤霉素摄取检测和L-HPG染色。此外，还进行了多聚体分析qRT-PCR、密码子替换检测、内质网（ER）追踪和TPE-MI染色、透射电子显微镜观察、ChIP-qPCR、双荧光素酶报告基因检测以及BODIPY染色等实验，以阐明其潜在机制。

结果

TRMT6/TRMT61A在ATC中显著上调。该复合物通过增强特定tRNA的氨基酰化作用促进肿瘤细胞的增殖和转移，从而促进整体蛋白质的翻译。翻译水平的升高导致未折叠蛋白质在内质网（ER）中积累，激活了IRE1α–XBP1通路。值得注意的是，m¹A修饰还增加了IRE1α的翻译，进一步放大了这一通路。IRE1α–XBP1通路的激活上调了DGAT1的表达，促进了甘油三酯的合成。

结论

这些发现揭示了TRMT6/TRMT61A通过翻译和代谢重编程驱动ATC进展的先前未被认识到的机制，表明TRMT6/TRMT61A是ATC的一个有前景的治疗靶点。

图形摘要