KDM5C和KDM5D会影响成年小鼠肝脏中的DNA甲基化过程

DNA甲基化受性别染色体组成影响，但分子机制不明确。本研究通过敲除小鼠X连锁Kdm5c和Y连锁Kdm5d基因，利用全基因组bisulfite测序和DSS分析，发现两者作用区域不同且与性别相关甲基化区域无重叠，提示其并非性别剂量效应下甲基化的主要调控者。

　　

摘要

背景

多项证据表明，性染色体组成会影响常染色体基因的调控和DNA甲基化，然而，导致这些效应的精确分子机制仍不清楚。那些能够逃避X染色体失活的X连锁表观遗传修饰因子在女性细胞中的剂量较高，因此被认为是介导X染色体剂量效应的主要候选基因；而Y连锁的同源基因可能有助于纠正这种不平衡，或者对甲基化具有独特的影响。

方法

在这里，我们研究了小鼠组蛋白赖氨酸4去甲基化酶Kdm5c（X连锁）和Kdm5d（Y连锁）突变对小鼠肝脏DNA甲基化的影响。KDM5C和KDM5D可以去除H3K4me2/3的甲基，从而促进其目标DNA区域的甲基化。因此，Kdm5c或Kdm5d的缺失预计会降低这些区域的DNA甲基化水平。我们假设Kdm5c的基因剂量决定了小鼠肝脏中依赖于X染色体剂量的DNA甲基化，并使用全基因组亚硫酸盐测序（WGBS）和DSS技术比较了杂合突变体Kdm5c+/-与野生型雌性小鼠的DNA甲基化模式。

结果

我们研究了Kdm5c或Kdm5d突变对全基因组DNA甲基化的影响，发现它们的作用靶点不同，但都倾向于出现在H3K4me1富集区域附近。我们还将对Kdm5c和Kdm5d敏感的区域与依赖于性染色体组成的DNA甲基化区域进行了比较，未发现两者之间存在重叠。

结论

总之，尽管Kdm5c和Kdm5d对小鼠肝脏的DNA甲基化具有多基因位点的影响，但它们不太可能单独负责成年小鼠肝脏中由性染色体组成引起的DNA甲基化变化。